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作者：刘坚教授
来源：肿瘤资讯
随着TEXT和SOFT研究数据的发布，卵巢功能抑制（ovarianfunctionsuppression，OFS）联合内分泌治疗已作为中-高危绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的治疗推荐而写入了临床实践指南。OFS有药物、手术或放疗的方法，其中促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRHa）药物去势既能够迅速降低女性血清雌激素水平，让患者达到绝经后状态，又能在停药后使卵巢功能恢复，而被作为OFS疗法的首选。
然而，在临床实践中，经常会有患者因对副反应有顾虑或不耐受而不接受OFS治疗或提早终止治疗。在SOFT研究中OFS治疗提早终止的患者比例高达21.9%，可见患者治疗依从性问题是一个突出的问题。让患者充分了解哪些是OFS辅助治疗的适应人群，治疗带来的可能获益及相应副反应，并做好副反应防治措施，对提高OFS治疗安全性和患者治疗依从性很有必要。
哪些患者需要在标准内分泌治疗的基础上联合OFS？
绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的标准辅助内分泌治疗是口服他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）5年，既往研究发现化疗引起的闭经可以减少乳腺癌的复发，那么，绝经前激素受体阳性早期乳腺癌内分泌辅助治疗在TAM的基础上联合OFS，或者OFS联合芳香化酶抑制剂（AI）能否进一步提高疗效？SOFT研究就回答了这问题，它用随机对照的方法比较了OFS联合TAM或芳香化酶抑制剂（AI）与单用TAM的疗效及安全性，其中OFS多数采用了GnRHa药物去势的方法。结果发现绝经前激素受体阳性乳腺癌总体人群中在TAM基础上联合OFS并没有显著提高5年的无病生存率。
然而对于其中需要化疗的高危人群，AI联合OFS和TAM联合OFS，均较单用TAM显著提高了5年的无乳腺癌生存率，提高的绝对值分别为7.7%和4.5%，提示了对需要化疗的高危人群，两种联合OFS的辅助内分泌治疗均优于单用TAM，并且AI联合OFS比TAM联合OFS更具优势。此外，该研究中年龄小于35岁的人群，TAM组术后5年内有1／3患者出现乳腺癌复发，而AI+OFS组仅有1／6患者发生乳腺癌复发，两组差异呈显著性，提示了AI+OFS可以显著减低35岁人群激素受体阳性乳癌复发风险。基于该研究，NCCN指南对高危的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者推荐OFS+AI或OFS+TAM治疗，高危因素包括：年龄轻、高组织学分级、淋巴结转移等。
如果采用GnRHa去势，选用什么药？怎么用？什么时候开始用？疗程多长？
根据以往不同的研究，GnRHa可以选择戈舍瑞林3.6mg腹前壁皮下注射每28天一次，或曲普瑞林3.75mg肌肉注射每28天一次。GnRHa用药需确认在初始治疗前卵巢功能为绝经前状态，在TEXT与SOFT研究中非化疗病人用药时机选择在手术后12周内，对需化疗病人TEXT研究选择与化疗同时用，而SOFT研究选择在化疗结束后8个月内，复查卵巢功能仍为绝经前状态时用。由于大部分化疗引起闭经的患者，在1-2年内卵巢功能恢复，如果采取等待观察卵巢功能变化，会使这部分患者在内分泌初始治疗时丧失采用疗效更好的OFS联合AI的机会，故《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（版）》推荐：GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。
既往研究中GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的疗程长短不同，如ZIPP研究中GnRHa疗程2年，ABCSG-12研究GnRHa疗程3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa疗程则为5年，上述研究虽然已证明了GnRHa在长疗程中的良好的安全性和患者耐受性，但是并没有明确多长的疗程最优，现阶段也没有关于GnRHa不同治疗疗程的对比研究。年St.Gallen专家共识、NCCN指南，及年ASCO关于OFS的指南更新均推荐GnRHa的疗程为5年。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（年版）》的专家建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为2~5年。
OFS治疗会带来哪些副反应？有无防治措施？
OFS的治疗副反应主要表现为绝经症状：潮热、出汗、失眠、抑郁、骨质疏松、性欲减退、阴道干燥、肌肉骨骼疼痛、高血压、高血糖等，其中最常出现的是症状是潮热、肌肉骨骼疼痛和失眠，患者越是年轻治疗副反应越明显。在SOFT研究中，OFS联合TAM与OFS联合AI组的患者发生3～4级不良反应率相当，约为30%。但两组的不良反应症候群却有所不同，GnRHa联合AI的副反应更多表现为骨质疏松、肌肉骨骼症状、阴道干涩、性欲降低、性交困难等；而联合TAM的副反应则以阴道分泌物增多、血栓症状、潮热、出汗等为特征。总之，虽然OFS加入辅助内分泌治疗能增多副反应，但这些副反应均不会严重影响大部分患者的生活质量。由于OFS联合不同的内分泌治疗引起的不良反应症候群不同，在临床实践中需根据患者基础疾病情况作出个体化治疗选择。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（年版）》中的专家推荐：OFS治疗需与患者充分沟通可能的不良事件，选用合适的去势治疗方案，并对副反应作出防治措施（详见下表“含GnRHa辅助内分泌治疗安全管理治疗推荐”）
OFS的治疗安全性及治疗依从性管理是绝经前激素受体阳性高危乳腺癌治疗中的一个易被忽视的环节。医患双方都应引起重视，做到合理把握OFS适应症、个体化选择OFS方案、积极介入副反应控制，从而提高患者治疗依从性，保证治疗安全及疗效，达到使患者生存获益的目的。
责任编辑：肿瘤资讯—宋小编
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