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近半数初步诊断为转移性乳腺癌(BCa)的患者会发生骨转移。同时,骨转移与脊髓压迫、病理性骨折和高钙血症等严重症状有关。尽管对分子机制有着较为深入的了解,但仍然缺乏可以消除癌细胞的有效疗法。

年6月23日,来自美国德克萨斯州莱斯大学的HanXIAO教授和贝勒医学院的XiangZHANG教授团队在ScienceAdvances发表了题为“Harnessingthepowerofantibodiestofightbonemetastasis”的研究成果。研究使用新型的骨靶向(BonTarg)技术开发了一个新型骨靶向抗体,让通过与BP分子耦合将治疗性抗体特异性递送至骨的成为可能。作者使用该实验室开发的第二代抗体定点修饰技术,特异性地将骨靶向基团双膦酸盐位点偶联到治疗性抗体上(图1)。通过体内和体外实验的论证表明,该技术可以有效的将治疗性抗体特异性递送至骨转移灶的位置,从而有效的治疗骨转移性癌症及其引起的继发性转移。

通过第二代抗体的特异性偶联技术,该团队得到了偶联效率较高的的产物Tras-ALN,通过SDS-PAGE和ESI-MS确定其偶联效率和偶联位置主要发生在抗体的重链(图1)。

图1

骨靶向抗体的制备和表征。

同时,作者也测试了ALN偶联对抗原结合力和特异性的影响。结果显示,Tras和Tras-ALN对HER2阳性的细胞系BT、SK-BR-3和MDA-MB-具有强结合亲和力,但对HER2阴性细胞系MDA-MB-则没有,表明ALN偶联未改变抗体特异性。96小时的离体荧光图像证实,与Tras相比,新制备的Tras-ALN在骨骼中的明显积累。

此外,患癌骨Tras-ALN的摄入量明显高于健康骨骼组织,如骨干、胸骨、头骨等。为了更好评估Tras-ALN在骨转移中的治疗效果,作者基于髂内动脉(IIA)注射的方法构建了两个异种移植模型。研究发现,Tras和Tras-ALN处理的小鼠中病变的发展被延迟。与Tras处理的小鼠相比,Tras-ALN处理导致对骨转移的抑制更为显著。为了进一步评估Tras-ALN在存在原发性和继发性肿瘤的情况下的治疗效果,作者使用乳腺脂肪垫和IIA注射对裸鼠进行了异种移植研究。与Tras治疗组相比,Tras-ALN在阻止后肢肿瘤生长方面具有显着效果(图2)。然而,乳腺脂肪垫肿瘤没有显着的生长差异(图2)。这些结果表明,与Tras相比,Tras-ALN对骨转移具有更好的治疗效果,但对原发肿瘤的治疗效果相似。

图2.Tras-ALN对原发性和继发性肿瘤的抑制。

总结而言,本文使用该实验室开发的第二代抗体特异性偶联技术,制备了具有抗原和骨特异性的抗体。作者发现,与单独的ALN或Tras相比,Tras-ALN偶联物对与骨转移治疗有着非常明显的治疗优越性。

该论文第一作者为田泽儒和吴岭博士,通讯作者为HanXIAO和XiangZHANG教授。

参考文献:

ZeruTian,LingWu,etal.Harnessingthepowerofantibodiestofightbonemetastasis.ScienceAdvances,,7.



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