纳米NanoLett调控肿瘤相

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英文原题:DetachableLiposomesCombinedImmunochemotherapyforEnhancedTriple-NegativeBreastCancerTreatmentthroughReprogrammingofTumor-AssociatedMacrophages

通讯作者:张馨欣,中国科学院上海药物研究所;甘勇,中国科学院上海药物研究所;王瑞,上海中医药大学

作者:MingshuChen(陈明姝),YunqiuMiao(缪云秋),KunQian(钱坤),XinZhou(周欣),LinmiaoGuo(郭琳苗),YuQiu(邱雨),RuiWang(王瑞),YongGan(甘勇),andXinxinZhang(张馨欣)

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型,占乳腺癌的15-20%,侵袭性强,复发率高。由于雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均为阴性,TNBC对激素、化疗和靶向治疗均不敏感,经常规治疗预后较差。近年来,免疫疗法发展迅速,在恶性肿瘤的治疗中展示出较好的临床治疗效果。然而,由于TNBC中肿瘤抗原受体的异质性分布及肿瘤浸润淋巴细胞水平降低,导致现有的免疫治疗药物如PD-1或PD-L1抗体对TNBC的响应率低(20%),临床上少有针对TNBC的免疫治疗手段。因此,选择合适的免疫治疗靶点及有效的TNBC治疗策略仍然是亟需解决的挑战。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为重要的先天免疫效应细胞,是肿瘤微环境的重要组成部分,其在TNBC中的表达量(71.4%)显著高于其他肿瘤(5-40%),对TNBC的进展具有重要影响。在TNBC肿瘤微环境中,TAMs可分化为两种不同的功能表型,即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞可通过呈递抗体和吞噬癌细胞发挥抗肿瘤作用;而M2型巨噬细胞具有促肿瘤活性,与TNBC的侵袭、转移、T细胞抑制和不良预后直接相关。由此,中国科学院上海药物研究所张馨欣研究员、甘勇研究员和上海中医药大学王瑞教授以TAMs为免疫治疗靶点,设计了一种“一石二鸟”的免疫-化疗一体化联合治疗脂质体(PTX-ILips),可在TNBC肿瘤微环境的基质金属蛋白酶2(MMP2)响应下同时释放aCD47和紫杉醇(PTX)脂质体,实现免疫-化疗协同抗肿瘤效果。aCD47通过促进TNBC中的TAMs极化成M1型巨噬细胞,吞噬肿瘤细胞,并激活CD4+和CD8+T细胞的免疫反应。同时,PTX脂质体有效杀伤肿瘤细胞,发挥免疫-化疗联合抗肿瘤作用。该免疫脂质体提供了一种同步增强免疫反应和肿瘤杀伤作用的一体化策略,为治疗TNBC提供了新的思路。图1.PTX-ILips的化疗-免疫联合抗肿瘤机制示意图。(A)TNBC肿瘤微环境高表达TAMs,促进肿瘤增殖。(B)PTX-ILips通过TAMs介导的免疫激活和化疗联合发挥抗肿瘤作用。研究成功制备得到PTX-ILips,可高效携载aCD47和PTX,并在TNBC肿瘤微环境中MMP2响应性释放aCD47和PTX脂质体。图2.PTX-ILips的形貌、载药性能及释药行为表征。(A)PTX-ILips的结构示意图。(B,C)PTX-ILips的形貌、粒径和电位。(D)aCD47成功接合在ILips表面。(E,F)PTX-ILips的紫杉醇载药量与体外释放。(G,H)ILips可在MMP2响应下释放aCD47。PTX-ILips可有效将TNBC肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞极化成M1型巨噬细胞,提高巨噬细胞的吞噬能力,协同PTX脂质体的肿瘤细胞杀伤作用,高效抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-的迁移和增殖。此外,肿瘤细胞凋亡产生的肿瘤特异性抗原可以激活全身性T细胞免疫反应,进一步发挥免疫抗肿瘤作用。PTX-ILips有效发挥TAMs介导的免疫激活、全身性T细胞免疫反应及PTX脂质体的肿瘤杀伤作用,有利于协同抑制TNBC的进展。图3.PTX-ILips对TAMs的极化、肿瘤细胞杀伤及全身免疫的作用。(A)ILips诱导M2型巨噬细胞形态向M1型巨噬细胞转变。(B-D)ILips将M2型巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞,表现为CD表达量降低,CD80表达量升高。(E,F)ILips诱导TAMs极化后,显著提高其吞噬能力。(G,H)PTX-ILips高效抑制MDA-MB-细胞的迁移和增殖。(I)PTX-ILips可提高CD4+和CD8+T细胞的表达水平。在人三阴性乳腺癌MDA-MB-原位移植瘤模型中,PTX-ILips可通过TAMs介导的吞噬和PTX脂质体的肿瘤杀伤协同发挥抗肿瘤作用,显著抑制TNBC的生长及肺转移,延长荷瘤小鼠的生存周期。此外,在小鼠肿瘤复发模型中,PTX-ILips可有效降低手术切除后的肿瘤复发机率。图4.PTX-ILips有效抑制TNBC肿瘤生长、转移及复发。(A)肿瘤体积曲线、(B)肺转移情况及(C)生存曲线表明PTX-ILips有效抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-原位瘤的进展。(D)肿瘤复发模型的构建及治疗方案。(E)活体成像监测及(F)肿瘤体积曲线表明PTX-ILips可有效抑制TNBC复发。相关论文发表在NanoLetters上,该研究得到了国家自然科学基金项目、新药国家重点实验室、中科院科研项目-国际合作伙伴计划的资助。原文(扫描或长按

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