谈到乳腺癌，大家就会想起积极预防的好莱坞女明星——安吉丽娜·朱莉以及那个捣蛋的BRCA1/2基因。BRCA1/2基因和乳腺癌治疗息息相关，今天，我们就来聊聊BRCA1/2基因突变和乳腺癌治疗的关系。
BRCA1/2基因与乳腺癌
BRCA即为BreastCancerSusceptibilityGene（乳腺癌易感基因）的缩写，最早被发现与女性的乳腺癌和卵巢癌发病有着密切的关系。BRCA1和BRCA2基因分别位于第17和13号染色体上，两个基因都属于抑癌基因，它们编码的蛋白质可以修复DNA的损伤，防止癌细胞的产生。如果BRCA1或BRCA2发生了突变，细胞产生癌变的几率大大增加，其中BRCA1/2基因突变与乳腺癌关系密切。
欧美研究数据表明，相较于一般人群,携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性罹患乳腺癌的风险提高了10-20倍。中国人群数据显示，BRCA1、BRCA2基因突变携带者乳腺癌发生风险在79岁前分别为37.9%和36.5%。研究表明，约5-10%的乳腺癌患者携带有BRCA1基因或BRCA2基因突变，具有乳腺癌家族史的乳腺癌患者携带BRCA1基因或BRCA2基因突变比例达20~25%，在同时具有乳腺癌和卵巢癌家族史的患者中，其突变比例更高，可达到60~80%。
基因突变决定治疗决策
BRCA基因突变导致的DNA损伤修复功能的缺陷为癌细胞埋下了一个致命的“弱点”，也就是由于BRCA基因突变限制了癌细胞修复受损DNA的能力。因此，BRCA1/2基因突变乳腺癌患者对多聚（ADP-核糖）聚合酶［PARP］抑制剂或铂类等致DNA损伤药物更为敏感。1、PARP抑制剂：BRCA1/2基因突变乳腺癌患者的靶向治疗PARP是参与DNA修复的主要酶，抑制PARP会导致无法修复DNA损伤。在正常细胞中，由PARP参与的修护通路叫做BER通路，由BRCA基因编码蛋白质参与的修护通路叫做HR通路，这两者会保持细胞的健康，当两者其中一个发生缺陷时，细胞不会受到明显影响，但是当两者都发生缺陷时，细胞就无法生长，甚至死亡，这种现象有个专业术语叫做“合成致死”。
在BRCA基因突变的癌细胞中，HR通路失效，癌细胞修护DNA的能力受限，此时，通过PARP抑制剂阻断BER通路，就会发生“合成致死”现象，从而使癌细胞死亡和/或癌细胞周期停滞。这也就是PARP抑制剂能治疗BRCA1/2基因突变乳腺癌的原因。谈到PARP抑制剂，奥拉帕利（Olaparib）是其中的代表。年1月美国食品药品管理局（FDA）批准了奥拉帕利（Olaparib）用于治疗携带BRCA基因突变的HER-2阴性的转移性乳腺癌的治疗。奥拉帕利的批准主要基于Ⅲ期临床研究OlympiAD。与化疗相比，奥拉帕利组的无进展生存期（PFS）延长达7.0个月（7.0vs.4.0个月）；客观缓解率达59.9%，显著高于化疗组（59.9%vs.28.8%）。
除了奥拉帕利外，目前还有OlympiA、BROCADE3和BRAVO等3项PARP抑制剂处在临床研究阶段，并且都取得了不错的结果。临床结果如下表所示。
特别强调的是，要服用奥拉帕利治疗乳腺癌，先要通过基因检测证实有BRCA突变，并且HER2要为阴性，用奥拉帕利的有效率较高，尤其是对于三阴性乳腺癌，即ER(雌激素受体)/PR(孕激素受体)/HER2(人类表皮生长因子2)均为阴性的情况下用其它治疗方案的预后很差，而用奥拉帕利治疗却有不错的疗效。因此，在近期发布的《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（年版）》中（简称“共识”），专家建议：对于伴有BRCA基因突变的晚期或复发转移性乳腺癌患者，可以选择PARP抑制剂如Olaparib作为化疗方案的替代方案。2、BRCA1/2基因突变乳腺癌的化疗与PARP抑制剂通过合成致死的策略不同，化疗直接针对BRCA1/2基因突变乳腺癌细胞中HR修护功能缺陷这一弱点。化疗药物，如顺铂、卡铂和丝裂霉素等会导致DNA损伤，这种损伤需要通过HR通路来修护，而BRCA1/2基因突变的癌细胞无法修护这类损伤，从达到杀死癌细胞的目的。
年圣美国圣·安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）首次报道，年更新结果的TNT研究结果显示，BRCA1/2胚系突变患者中接受卡铂治疗组的ORR为多西他赛治疗组的2倍，PFS也显著延长（ORR：68.0%vs33.3%，P=0.；PFS：6.8个月vs4.4个月，P=0.）。
此外，BRCA1/2基因突变还会影响紫杉醇的治疗，研究表明，紫杉醇诱导细胞调亡需要BRCA1蛋白参与，故BRCA1基因突变导致对紫杉醇耐药。因此，共识推荐：在晚期或者复发转移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时可以优先考虑铂类药物而非紫杉类药物，而在新辅助化疗时，目前研究尚不充足，需要进一步研究。
本文作者：尧青
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参考文献：
1.《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（年版）》
2.LordCJetal.TheDNAdamageresponseandcancertherapy［J］.Nature,,():-.
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