GenomicEvolution
ofBreastCancerMetastasisandRelapse
CancerCell.Aug
IF:27.4
研究背景
乳腺癌复发有两种形式：远处转移（骨、脑、肝、肺和远处淋巴结）局部复发（乳腺、胸壁和局部淋巴结）；
目前，对于乳腺癌的分子研究多集中在原发病灶，对复发或转移性乳腺癌的探索还非常有限。
Toanswer:
转移灶与原发灶的进化关系？
不同转移距离的病灶是否存在进化差异？
驱动转移的driver突变有哪些？
研究设计：2个部分
结果——进化关系描述（WGS）
转移/复发样本的分枝克隆出现较晚，原发灶的独有突变很少；
异时转移/复发样本的突变负荷高于同期LN转移灶；
驱动突变多集中在主干；
但凡出现WGD，均早于分枝。
然而，对于在进化早期出现与原发灶平行进化的转移/复发灶，原发灶基因组特征并不具备代表性（例如PD为多原发）。
异时转移/复发灶（M）的突变负荷高于同时LN转移灶（S）；
S的突变个数与原发灶相近，可能是二者具有相似的突变积累时间；
异时转移/复发灶（M）平均比原发灶多了63%（24%-%）的突变，但超出的突变比例与复发时间并无显著相关性。
新增的sub,indel和SV比例具有一致性。
其中一例患者（虚圈）的indel占比高于sub和SV，具体信息如下图所示。
该患者术后接受辅助放疗，复发后切除复发组织；
复发组织中，超过90%的indel是缺失突变，而主干中的缺失占比50%（红框）；
此外，复发灶独有的缺失片段要显著长于主干（绿框）；
以往研究报道，放疗诱导的次级癌症的主要特征之一即为缺失片段由短变长。提示：复发克隆曾经暴露于辅助放疗并存活，并产生进一步的基因组损伤。
但是，其他接受过辅助放疗的患者并未展现出相似特征，说明其余的复发克隆已经在放疗前转移至辐射范围以外。
突变特征的分析显示，患者间的突变特征异质性大于特定肿瘤内不同进化阶段的异质性；但是，随着时间的推移，突变特征的相对贡献发生了一些变化。
例如Signature1在疾病进化早期贡献相对较高比例的突变，可能是因为该特征在整个进化过程中相对恒定并且被疾病进化中稍后合并的过程所淹没；归因于APOBEC酶活性的突变（特征2和13），在时间上相对可变：在一些患者（如PD）中主要发生在早期，一些患者（如PD）主要出现在晚期，同时有许多患者（如PD）相对稳定。
这些患者在原发癌症诊断后进行了一系列全身细胞毒性治疗，包括蒽环类药物，环磷酰胺和5-氟尿嘧啶。复发病灶缺乏新的特征提示这些化疗药物不是突变累积的主要驱动因素。
结果——驱动突变差异（panel）
对原发灶和复发灶的panel检测发现，显著突变的基因分别有21和20个，其中15个基因同时发生于两组；
当根据ER状态分组时，发现大多数乳腺癌基因在复发/转移样品中显示出比在原发肿瘤中更高的驱动突变率；
在ER阳性群体中，PIK3CA和MAP3K1为例外，这与携带PIK3CA突变患者RFS率更高的研究报道一致。
整体而言，ESR1,STAT3,AKT1,ARID1A,BRCA1,NF1和TP53在复发/转移灶中的突变率显著高于原发灶。
比较了51名患者的原发灶及复发/转移灶的驱动突变频谱；
SWI/SNF信号通路中的包括ARID1A,ARID1B和ARID2基因，以及JAK-STAT通路的STAT3和JAK2基因，突变通常发生于复发/转移灶；
复发时ER表达的丢失常与TP53（90%）和ARID1A（30%）突变有关。
其中一名患者显示JAK2的平行进化：四个JAK2的失活突变，均出现在分枝克隆
另一名患者，在肝转移灶中发现STAT3的失活突变；
可见，JAK-STAT信号在乳腺癌进展和转移过程中发挥重要作用。
小结
驱动转移/复发的克隆多出现在原发灶的进化晚期；
转移/复发灶的驱动突变多于原发灶；
SWI-SNF和JAK-STAT通路突变多发生在转移/复发灶中；
原发灶和复发/转移灶的突变进程相似，放疗会破坏基因组稳定性。
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