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前哨淋巴结阳性早期乳腺癌保乳术后腋窝淋巴

高卫奇，陈伟国

上海交通大医院

　　随着对乳腺癌生物学特性的认识不断深入以及医疗技术的不断发展，乳腺癌全身辅助治疗的方式越来越多样、疗效越来越显著，能有效控制局部复发与远处转移。因此，近年来有作者提出：基于全身辅助治疗作用的提升与强化，乳腺癌手术治疗的理念是否应作出改变。在保证疾病结局的前提下，能否进一步缩小手术范围，降低手术创伤。

　　乳腺癌的保乳手术与腋窝淋巴结清扫术，成为热点。其中，一系列临床研究都于前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌，保乳术后是否必须接受进一步的腋窝淋巴结清扫手术。年，美国临床肿瘤学会根据相关临床研究的结果，发表关于前哨淋巴结活检的指南，并于年进行更新。推荐如下：对于行保乳手术治疗且拟接受放疗的早期乳腺癌患者，若前哨淋巴结活检仅有1～2枚淋巴结宏转移，无需接受进一步腋窝淋巴结清扫。因此，本文拟回顾相关临床研究、荟萃分析等，试图回答以下问题：拟行保乳手术的早期乳腺癌患者，若前哨淋巴结见癌转移，是否必须接受进一步淋巴结清扫术；如不然，则哪些患者能豁免。

通讯作者：陈伟国，cwg-dr

hotmail. 　　1　淋巴结残留癌灶的转归

　　20世纪70年代进行的美国外科辅助乳腺肠道计划（NSABP）B04临床研究中，临床淋巴结阴性的患者随机分为三组：第一组患者接受改良根治术，第二组接受单纯乳房切除术联合术后辅助放疗，第三组仅行单纯乳房切除术。三组患者术后均未再接受治疗。第三组约40%患者存在淋巴结残留癌灶可能。然而在长达25年的随访中，只有不到20%的患者出现区域复发事件。乳腺癌内乳淋巴结的外科治疗也存在相似的研究结果。20世纪60年代意大利米兰癌症研究中心进行的临床研究，约例乳腺癌患者随机分组接受经典根治术或扩大根治术。即使约20%患者存在内乳淋巴结残留转移的可能，进一步手术治疗也不能显著改善患者结局。

　　两项研究结果均提示，乳腺癌术后淋巴结残留癌灶并不一定转归为区域淋巴结复发或乳腺癌相关死亡事件。上述临床研究中所有亚组均未接受全身辅助治疗，因而有作者假设：区域淋巴结的局控并非完全依靠放疗和全身辅助治疗，淋巴结残留癌灶的特殊生物学特性也可能限制其转移与进展。

　　2　前哨淋巴结微转移

　　尽管第7版AJCC分期中将T0-1NmicM0的患者单独定义为ⅠB期，但对于淋巴结孤立肿瘤细胞簇（ITC）和微转移在乳腺癌中的结局预测价值，始终存在争议。vanDiest等回顾分析近例淋巴结阴性或伴ITC与微转移的具有较好生物学特性的乳腺癌患者，发现未接受术后辅助治疗的情况下，ITC与微转移是无病生存的独立影响因素，其5年无病生存率为76.5%，显著低于淋巴结阴性组的85.7%（P0.）。Mittendorf等回顾分析来自于MD安德森癌症中心与美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z0临床研究，共计约例乳腺癌患者。发现接受术后辅助全身治疗（含化疗）的前提下，T1NmicM0患者的无复发生存率、无病生存率以及总生存率与T1N0M0组均无统计学差异，而显著优于T1N1M0组。Mittendorf等认为，腋窝淋巴结存在较小肿瘤负荷（ITC与微转移），并不会显著改变乳腺癌患者的结局。

　　淋巴结微转移的结局以及对疗效预测价值倍受，是由于采用更细致的病理评估后，部分阴性的前哨淋巴结中会发现隐匿性微转移病灶。NSABP的B32临床研究中，研究者收集石蜡包埋的前哨淋巴结组织，并在原评估切面下0.5mm及1.0mm深度再次取材，使用HE染色及免疫组织化学再次评估。例最初评估为前哨淋巴结阴性的患者，15.9%存在隐匿性病灶，ITC、微转移及宏转移发生率分别为11.1%、4.4%及0.4%。伴有隐匿性转移病灶患者的10年无病生存率为73.1%，显著低于前哨淋巴结阴性组的77.8%（P=0.01）。但两组间的局部复发、总生存率并无统计学差异。研究者认为，虽然两组间10年无病生存率存在统计学差异，但绝对差值较小，隐匿性转移病灶对于患者结局的影响极为有限。因此，隐匿性转移病灶并不具有临床价值。此外，研究者同时发现，伴有隐匿性转移病灶的患者接受腋窝淋巴结清扫术，并不能显著改善局部复发与生存。

　　此外，有两项前瞻随机临床研究，评估腋窝淋巴结清扫术在前哨淋巴结微转移患者中的价值。国际乳腺癌研究协作组（IBCSG）23-01临床研究中，临床评估为T1-2N0M0、病理评估前哨淋巴结微转移的乳腺癌患者随机分组：手术组接受腋窝淋巴结清扫术，观察组则不进一步手术治疗。研究最终入组例患者，其中95%以上的受试者在手术后接受全身辅助治疗，包括放疗。5年随访结果提示，观察组患者的无病生存率为87.8%，反而高于手术组的84.4%（对数秩检验，P=0.），达到研究者预设的研究终点。同时，两组患者的区域复发率均处于较低水平，分别为1%和1%。另一项来自西班牙医疗技术评审研究机构（AATRM）/13/临床研究，例患者随访5年后，也得出相似的结论，前哨淋巴结微转移后的腋窝淋巴结清扫术，并不能改善患者结局。基于上述研究结果，研究者目前均认可，接受保乳手术的乳腺癌患者，如前哨淋巴结仅存在微转移病灶，无需接受腋窝淋巴结清扫术。

　　3　前哨淋巴结宏转移

　　当腋窝淋巴结存在宏转移病灶时，患者是否可豁免于腋窝淋巴结清扫术呢？IBCSG的10-93临床研究提供了可供参考的研究结果。临床淋巴结阴性且拟接受他莫昔芬治疗的老年乳腺癌患者，在接受乳房切除术或保乳手术切除乳房原发病灶的同时，随机分组接受腋窝淋巴结清扫术或观察。观察组患者中约30%存在腋窝淋巴结宏转移可能，但其无病生存率和总生存率与手术组无统计学差异。虽然该项研究得出阴性结果，但因仅入组60岁的患者，临床价值有限。真正改变腋窝外科治疗理念的里程碑式临床研究是Giuliano等的ACOSOG-Z1临床研究，临床评估为T1-2N0M0且接受保乳手术治疗的乳腺癌患者，前哨淋巴结活检术中发现淋巴结微转移或1～2枚淋巴结宏转移。对照组接受腋窝淋巴结清扫术，而研究组患者不接受腋窝手术治疗。5年随访结果提示，研究组患者的无病生存率与手术组并无统计学差异（83.9%比82.2%，P=0.14）。随访时间延长至9.25年，两组患者局部复发率分别为5.3%和6.2%（P=0.36），淋巴结复发率为1.5%和0.5%（P=0.28）。因而研究者指出，当腋窝淋巴结癌转移有限时，部分患者仍可安全地豁免腋窝淋巴结清扫术。

　　Z1临床研究的结果虽令人振奋，但同时也因其设计、执行中的缺陷而倍受质疑。因此，在Z1临床研究之后的时代，看到更多的研究验证。Yi等回顾分析MD安德森癌症中心年至年间诊治且符合Z1临床研究入组标准的患者，其中20%仅接受前哨淋巴结活检术而并未行腋窝淋巴结清扫术，其无病生存率和总生存率与腋窝清扫组患者之间无统计学差异。纪念斯隆凯特林癌症中心自年起将Z1临床研究的治疗模式应用于乳腺癌患者的腋窝外科治疗。临床评估为cT1-2N0M0而接受保乳手术治疗的早期乳腺癌患者，若前哨淋巴结转移数目≤2枚，则可豁免于腋窝淋巴结清扫术。研究结果提示，至年12月，共计例患者接受保乳手术且前哨淋巴结存在癌转移，其中仅例患者接受腋窝淋巴结清扫术，84%豁免腋窝淋巴结清扫术，5年无局部复发生存率达98%。

　　虽然美国临床肿瘤学会指南已作出明确推荐，但由于Z1临床研究设计不完善，其治疗模式如何应用于临床诊疗仍存疑。对于既往被认为局部复发风险较高的患者，如50岁、三阴型以及HER2阳性型，Morrow等已证实与其他患者具有相似的腋窝肿瘤负荷，采用Z1治疗模式并未提高其局部复发风险。此外，Pilewskie等提出，对于术前超声或磁共振检查发现可疑淋巴结，甚至细针穿刺已证实淋巴结癌转移的患者，部分仍可参照Z1临床研究的治疗模式，从而豁免腋窝淋巴结清扫术。上述两项回顾研究的结果以及其他尚未被解答的质疑，将在设计更为完善的临床研究中得到验证与解答，如阳性前哨淋巴结的观察与清除（POSNOC）研究以及腋窝超声检查后观察与前哨淋巴结活检（SOUND）研究等。

　　此外，对于前哨淋巴结阳性而未行腋窝淋巴结清扫手术的患者，保乳术后放疗方案的选择，目前仍存在较大异议。回顾Z1临床研究中患者的放射治疗方案，研究者发现，50%以上的患者接受高切线野放疗；18.9%患者的放射治疗野包括原研究方案禁止的Ⅲ区腋窝；另有11%患者未接受放疗。上述放射治疗野的选择，严重违背原临床研究方案的原则。这不仅降低研究结果的可信程度，也导致临床诊疗中缺乏可参考的标准放射治疗方案。因此，对于腋窝淋巴结转移而未接受腋窝淋巴结清扫手术的乳腺癌患者，术后放疗的价值以及标准方案的确立，有待前瞻临床研究验证。

　　综上分析，笔者认为，对于前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，如同时满足：原发灶接受保乳手术治疗且拟行术后放疗、前哨淋巴结微转移或宏转移数≤2枚，则不必接受进一步腋窝淋巴结清扫术。得益于全身辅助治疗的发展以及肿瘤生物学认知的深入，乳腺癌外科治疗已进入新时代。手术不再单纯追求更大范围、更彻底地切除肿瘤病灶，而是兼顾疗效与手术创伤。通过一系列临床研究的验证，指南已更改治疗方案，部分腋窝淋巴结存在癌转移但有限的患者，可豁免于腋窝淋巴结清扫术。伴随着治疗理念的改变以及临床研究的不断开展，乳腺癌的外科治疗在未来必将更完善。

前哨淋巴结阳性早期乳腺癌保乳术后腋窝淋巴

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