诺华肿瘤“激素受体阳性乳腺癌全程管理FLOWER+论坛”精彩内容回顾
孙医院
前言：年诺华肿瘤“激素受体阳性乳腺癌全程管理FLOWER+论坛”，花开北京、上海、广州、济南、成都、天津六地，来自全国各地近名乳腺癌领域专家就激素受体阳性乳腺癌辅助治疗临床实践进展、晚期乳腺癌前沿靶向研发和基于全程管理的理念，展开了深入的探讨。
11月6日，诺华肿瘤医学部在天津成功举办了本年度最后一场FLOWER+论坛。大会主席张瑾教授、佟仲生教授，及会议讲者孙涛教授、袁芃教授、尹健教授、蔡莉教授、薛妍教授、宋国红教授、马杰教授等国内乳腺癌治疗领域的专家参与研讨。
会中，医院的孙涛教授就“HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗策略”进行了详细讲解，在此进行综述，以飨读者。
晚期乳腺癌（ABC）不可治愈，其治疗目标是尽可能延长生存期，并在患者生命存续期间尽量减轻症状、改善生活质量，控制疾病的发展。出于这一目的考虑和证据的支持，对于激素受体（HR）阳性、HER-2阴性的ABC，应尽可能优先考虑内分泌治疗。如ASCO最新指南推荐，对于HR阳性的晚期或转移性乳腺癌（MBC），除非有马上危及生命的疾病或有内分泌耐药的顾虑，标准一线治疗应首先考虑内分泌治疗。
近年来，随着对内分泌耐药及相关机制、通路的认识深入以及相关靶向药物的问世，HR阳性、HER-2阴性ABC正进入靶向治疗时代，靶向治疗和内分泌治疗的结合使患者的疾病进展得到了更好的控制。在靶向治疗时代应如何优化内分泌治疗、选择合适的顺序和方案则成为了新的临床问题。
应区别对待内分泌治疗耐药与内分泌治疗敏感
目前一般认为，内分泌耐药是指在内分泌治疗期间或结束后短期内疾病进展。如年第2版NCCN指南中将辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内疾病复发定义为内分泌耐药。但研究发现，复发时间不同的患者，对同一治疗方案的应答不同。例如mg氟维司群的相关试验中，FALCON研究中位疾病进展时间（PFS）为16.6个月，而PALOMA-3试验报告的PFS仅有5.4个月，明显的疗效差异可能与两个试验纳入的患者特征不同有关。FALCON试验纳入的是未接受辅助内分泌治疗的患者，而PALOMA-3试验纳入的是辅助内分泌治疗期间或在治疗结束后1年内复发的患者。
因此，NCCN指南建议根据复发时间决定治疗策略，对于内分泌治疗相对敏感（辅助内分泌治疗结束1年以后复发）和内分泌治疗相对耐药（辅助内分泌治疗期间及结束1年内复发）的两类人群区别对待。
内分泌治疗敏感人群的治疗方案
FIRST、TARGET、P和FALCON等研究纳入的是辅助治疗结束后1年以上复发的患者（即内分泌治疗敏感人群），试验的一线治疗方案包括他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体下调剂等。总结这些研究可见，对于内分泌治疗敏感的ABC，AI作为绝经后晚期乳腺癌的标准一线治疗，能有效推迟至化疗的时间，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦三种AI的TTP或PFS分别为9.4个月、8.5个月和9.9个月；TAM也可作为治疗选择；氟维司群在低剂量时（mg）获益与TAM相似，不被推荐，高剂量（mg）的获益有一定数据支持，但入组患者均为未接受过辅助内分泌治疗，与临床实践中实际患者群体特征有一定差异，需要根据患者的基线特征和前线治疗情况进行选择。
内分泌耐药人群治疗的治疗方案
内分泌治疗联合靶向治疗：AI联合mTOR抑制剂依维莫司
BOLERO-2研究纳入了例非甾体类AI治疗失败（辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发；或晚期治疗期间或治疗结束后1个月内疾病进展）的绝经后ABC患者。患者按2:1随机分组接受依维莫司10mg/d＋依西美坦25mg/d（n=）或安慰剂＋依西美坦25mg/d（n=）治疗。结果显示，依维莫司联合依西美坦显著延长了PFS：当地评估——中位PFS为7.82个月vs.3.19个月（HR：0.45，P0.）；中心评估——11.01个月vs.4.14个月（HR：0.38，P0.）。在各个亚组分析中均得到了一致的有效性结果，辅助内分泌治疗期间复发亚组获益更大，中央评估的中位PFS为15.24个月vs.4.21个月（HR：0.32；95%CI：0.18-0.57；图1），中位PFS延长近1年。
图1.BOLERO-2研究中辅助内分泌治疗期间复发的患者亚组PFS
另外，依西美坦联合依维莫司组（n=）和对照组（n=）的肿瘤缩小比例为71%vs.30%，辅助治疗期间进展患者亚组的肿瘤缩小比例为79%vs.30%。在安全性方面，分析显示，依西美坦联合依维莫司一线治疗的患者健康相关生活质量维持情况与总人群一致。
上述结果提示，辅助治疗期间复发的HR阳性、HER-2阴性ABC患者亚组接受依西美坦联合依维莫司一线治疗（而不是等到晚期一线内分泌治疗失败后二线应用），在PFS的延长和肿瘤缩小方面的获益较总人群更加显著。
内分泌治疗联合靶向治疗：氟维司群联合CDK4/6抑制剂
PALOMA-3研究同样基于内分泌耐药患者进行研究，其中晚期阶段未接受全身治疗的患者均为辅助内分泌治疗期间或结束12个月内进展的患者，比较氟维司群联合CDK4/6抑制剂帕泊昔布和氟维司群单药序贯。结果也发现，联合治疗能显著延长患者的PFS，中位PFS为9.5个月vs.4.6个月（HR：0.45；P0.）。
AI与氟维司群单药序贯治疗
EFECT研究和SoFEA研究在非甾体类AI治疗后产生获得性耐药的ABC患者中比较了氟维司群mg和依西美坦。对二者的荟萃分析显示，氟维司群mg单药或联合阿那曲唑相比依西美坦，在预先设定的所有亚组中均无获益：中位PFS为3.9个月和3.6个月（HR=0.96）。将氟维司群剂量提高到mg（CONFIRM试验），相较于mg剂量，整体人群的PFS有所延长（6.5个月vs.5.5个月；P0.），但CONFIRM试验的亚组分析显示，前期接受AI治疗的患者接受两个剂量氟维司群治疗后的PFS差异无统计学意义，TAM治疗失败者从氟维司群mg治疗中的获益更大。
总结上述试验结果可见，对于内分泌治疗耐药的患者，内分泌治疗联合靶向治疗较换用其他AI或氟维司群单药序贯治疗，能获得更好的疾病控制，延长患者的疾病进展时间。
HR阳性MBC的最佳内分泌治疗顺序和策略
在以上证据的基础上，ASCO最新指南提出了HR阳性MBC的治疗模式（图2），推荐对于多数HR阳性MBC女性而言，序贯内分泌治疗是优选治疗方案；应根据辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的治疗方案。其中，对于AI辅助内分泌治疗后近期复发（辅助治疗结束≤12个月）的患者，一线治疗可使用内分泌联合依维莫司，氟维司群±CDK4/6抑制剂，或甾体类AI，或TAM治疗，内分泌治疗联合靶向治疗可使PFS获得更大的改善。
图2.绝经后HR阳性MBC乳腺癌的治疗模式（参考自ASCO年指南）
结语
HR阳性晚期乳腺癌的治疗需贯穿全程管理的理念，条件允许时优先选择内分泌治疗并尽可能让患者接受更多线的内分泌治疗，前线内分泌治疗药物及疗效是疾病进展时考虑治疗方案的重要参考因素。当前不断涌现的靶向治疗药物给HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗模式带来了极大的冲击和变革。内分泌治疗联合靶向治疗为克服内分泌治疗耐药提供了新的治疗选择，能够延长内分泌治疗的时长、推迟患者进入化疗的时间，并为后线继续使用内分泌治疗创造机会。
专家简介孙涛教授，医院主任医师，教授，硕士生导师；中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员；中国临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)委员；中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员；医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会理事会理事；中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委；医院学会乳腺专业委员会常委；中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员；中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会肿瘤相关性贫血专家委员会委员；中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会理事；辽宁省生命科学学会副会长；辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会主任委员；辽宁省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员；辽宁省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员；《中华肿瘤防治杂志》编委，《中国肿瘤临床》杂志特约审稿专家。
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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