引言乳腺癌是一个重大的健康问题，年全世界超过万的新发病例，它是女性中最常见的肿瘤和首要的癌症致死原因。即使早期治疗，6％的局限性肿瘤患者和22％的淋巴结转移患者仍将在5年内面临复发。大多数乳腺癌患者都要接受手术治疗，然而越来越多的人担心，围术期会直接（即通过肿瘤操作）或间接（全身炎症反应可能会影响对肿瘤细胞的免疫反应）地促进肿瘤扩散。此外还有证据表明，麻醉本身可能导致癌细胞的远距离扩散：麻醉药物似乎直接干扰肿瘤细胞生物学，并降低自然杀伤细胞的细胞毒性作用，这在肿瘤细胞破坏和肿瘤生长中起着关键作用。虽然麻醉药物这些效应在临床前研究阶段已经得到了很好的证实，但它们在临床环境中的效应仍然存在争议，比如：与吸入麻醉相比，静脉麻醉后的存活率更高。但该结论的证据大多是由回顾性分析得到的，这往往存在方法学的限制。几个随机对照试验也得出了相互矛盾的结果，表明对存活率没有影响，但样本量小，随访时间短，并且在没有足够的对照组的情况下对多种干预措施进行了评估。因此，需要设计完善的大型随机对照试验来验证麻醉药物对癌症预后的影响，但长时间的随访期往往会破坏此类研究的可行性。为了解决这一问题，使用生物标志物作为预后的替代指标可能是一种可行的方法。其中，目前认为外周血液中循环肿瘤细胞是一个可行的检测指标，因为血源性扩散在出现临床或放射学转移迹象之前就已经发生了。同时也有越来越多的证据表明，在非转移和转移性乳腺癌中，循环中的肿瘤细胞与较高的疾病复发风险和较低的存活率呈独立相关。因此，本研究进行了一项随机对照试验来评估静脉麻醉（即丙泊酚）和吸入麻醉（即七氟醚）对原发性乳腺癌患者术后循环肿瘤细胞计数的影响。研究结果发表在年6月的Anesthesiology杂志上。
方法
参与者
纳入标准：患者年龄在18岁到85岁之间，被诊断为原发性浸润性前期和浸润性乳腺癌，没有远处转移（0到III期），并且计划进行腋窝淋巴结清扫或不进行腋窝淋巴结清扫。
排除标准：术前化疗，可能的免疫损伤（即自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒、其他活动性癌症、ASAIV-V级），免疫抑制或慢性阿片类药物治疗，二次手术（例如复发、重建），或在全麻配合区域麻醉下手术（如硬膜外，椎旁阻滞，局部伤口浸润），已知或怀疑对麻醉药物过敏的患者。
随机化和双盲
随机化由研究人员使用安全的互联网系统执行，该系统根据患者的ASA状态对患者进行分层，并确保随机分配的隐蔽性。患者被随机分配到静脉麻醉（丙泊酚组）或吸入麻醉（七氟醚组），比例为1：1。患者对自身的分配组不知情（两组都是标准化诱导），参与循环肿瘤细胞测量的研究人员亦然（即结果评估人员不接触病历）。
两组均采用芬太尼（2~3μg/kg）、硫喷妥钠（4~6mg/kg）和罗库溴铵（0.6mg/kg）标准化麻醉诱导。需要快速诱导的患者给予0.9mg/kg罗库溴铵，而不是0.6mg/kg。术中遵循标准化方案（即2μg/kg；总量为5-10μg/kg）给予芬太尼。在丙泊酚组，麻醉维持使用靶控输注装置，调整的丙泊酚静脉剂量以保持双频指数值在40-60之间；在七氟醚组，调整七氟醚值以保持双频指数值在40-60之间。术后恶心和呕吐的预防和围术期镇痛均遵循标准化方案，直到出院。
主要研究指标是通过细胞搜索试验评估术后循环中肿瘤细胞的数量，分别于麻醉诱导前（基线）、术后拔管前（0h）、术后第2天（48h）、术后第3天（72h）采集外周血样。
次要研究指标定义为术后任意时间点（0、48和72h）的最大循环肿瘤细胞计数（使用两个不同的分界值，即至少1和至少5个循环肿瘤细胞/7.5ml血液）以及自然杀伤细胞活性和循环肿瘤细胞计数之间的关系。
结果
在年3月10日至年4月10日期间，对例患者进行了资格评估。在名登记的参与者中，有7例患者在随机分组后退出试验。最终将例患者纳入意向治疗分析（七氟醚组：例，丙泊酚组：例）。结果显示，循环肿瘤细胞计数随时间的变化如图1，表1所示，它使用泊松模型的估计值来描述预测的肿瘤细胞计数，包括线性时间变量和基线循环肿瘤细胞计数。七氟醚与丙泊酚麻醉比较，并不影响循环肿瘤细胞计数随时间推移的结果[RR,1.27(95%CI，0.95-1.71)；P=0.]。然而，当我们探讨麻醉药物对术后各时间点最大循环肿瘤细胞值的影响时，吸入麻醉（即七氟醚）导致术后最大循环肿瘤细胞值显著增加[七氟醚与丙泊酚RR,1.36(95%CI,1.18-1.56)；P0.；即七氟醚与丙泊酚相比，最大循环肿瘤细胞数增加了1.36倍]。图1循环肿瘤细胞计数随时间的变化情况表1围术期循环肿瘤细胞计数分析循环肿瘤细胞随着时间推移的二级结果时，无论考虑的截断值是什么[至少1个循环肿瘤细胞/7.5ml血液的截断值：七氟醚与丙泊酚的RR,1.21(95%CI，0.84-1.74)；P=0.；至少5个循环肿瘤细胞/7.5ml血液的截断值：七氟醚与丙泊酚的RR,1.59(95%CI,0.86-3.01);P=0.]，麻醉类型对循环肿瘤细胞阳性率均没有任何影响。当时间被认为是一个因素变量时，也得到了类似的结果，并且没有证据表明治疗和时间之间存在交互作用。研究进一步探索了肿瘤相关因素和围术期因素是否改变了麻醉药物对循环肿瘤细胞计数的影响。通过调整模型的肿瘤类型（DCIS、luminalA型、luminalB型、三阴性、HER2阳性、其它类型）和肿瘤大小（Tis、T1、T2、T3、T4），这些模型均没有显示出随着时间的推移对循环肿瘤细胞计数或阳性率有任何相关影响（不考虑截断值）。同样，对阿片类药物使用量进行调整也没有产生任何效果。然而，在这些模型中，吸入麻醉对术后最大循环肿瘤细胞值的影响仍然很大[七氟醚与丙泊酚的RR,1.26(95%CI,1.09-1.47)；P=0.；调整肿瘤类型、大小和阿片类药物用量]。体外实验分析是在从纳入患者中随机选择的60例患者中进行的（七氟醚组30例，丙泊酚组30例）。两组自然杀伤细胞诱导的凋亡率相似（平均凋亡率，七氟醚组为34.7%，丙泊酚组为35.7%）。总体而言，K肿瘤细胞坏死率不到1%。线性回归没有发现凋亡率和最大循环肿瘤细胞计数之间关联的证据（回归系数：-0.；95％CI,-0.33-0.17，图2）。图2干预情况下自然杀伤细胞活性和最大循环肿瘤细胞计数的散点图。结论
在这项研究麻醉对乳腺癌独立预后因素影响的随机对照试验中，七氟醚麻醉和丙泊酚麻醉在循环肿瘤细胞计数方面没有显现出随时间变化的差异。麻海新知的述评：
在这项包括例接受原发性乳腺癌手术的参与者的随机对照试验中，随着时间的推移，麻醉类型不影响循环肿瘤细胞数或循环肿瘤细胞阳性率。在二级分析中，接受吸入麻醉的患者，术后循环肿瘤细胞的最大数量增加了36%。此外，在随机选择的60例患者中进行的体外实验分析显示没有任何证据表明自然杀伤细胞诱导的凋亡率与最大循环肿瘤细胞计数之间存在关联。这项试验调查了麻醉对围术期循环肿瘤细胞计数的影响，循环肿瘤细胞计数是乳腺癌的一个独立预后因素。与之前发表的随机试验相比，其研究规模更大，并且有足够的对照组，并且通过使用生物标志物解决了长期随访的局限性。除了一项二次分析外，本研究的发现与之前发表的许多研究结果形成对比，之前研究表明使用静脉麻醉效果更好。造成这种差异的潜在原因有两方面：首先，临床试验报告癌症结果的研究基于回顾性数据分析，这往往容易产生偏差和混淆；其次，丙泊酚相关保护作用的证据部分是由体外试验研究得到的，这可能不能反映体内观察到的免疫细胞和肿瘤细胞之间微妙的相互作用。然而，本研究的发现与最近发表的一项大型随机对照试验是一致的，该试验研究局部麻醉与全身麻醉对乳腺癌复发的影响。虽然这项试验不是专门为比较吸入麻醉和静脉麻醉而设计的，但大多数被分配到全麻组的患者使用的是七氟醚，而被分配到区域麻醉组的患者使用的是丙泊酚，与本研究一致，这项试验没有显示出癌症结果的任何差异。然而，本研究的结果需要谨慎解读。首先，研究假设循环肿瘤细胞计数是衡量麻醉对肿瘤复发风险的影响的一个合适指标，但是没有进行长期的结果分析来证实这一假设。第二个问题是，围术期循环肿瘤细胞变化的确切意义尚不清楚。在调查原发性和转移性乳腺癌循环肿瘤细胞变化预测有效性的研究中发现，从“阳性”状态转变为“阴性”状态的患者比那些持续“阳性”状态的患者有更长的无进展生存期和总生存期。然而，循环肿瘤细胞检测是在几周或几个月内进行的，没有确凿的证据表明这些发现也适用于即刻和相当短的围术期。在这项随机对照试验中，调查了麻醉对原发性乳腺癌患者一个独立预后因素的影响。接受七氟醚的患者和接受丙泊酚的患者之间，循环肿瘤细胞计数随时间的变化没有差异。一项二级分析显示，丙泊酚对术后最大循环肿瘤细胞值有良好的影响。外科手术是治疗肿瘤的重要方法之一，对乳腺癌来说，手术治疗是第一选择。然而，手术应激引起的代谢和内环境改变可明显抑制患者的免疫系统，从而导致肿瘤细胞进入循环系统发生转移。从上世纪晚期开始，麻醉药物对肿瘤术后的远期影响就引起了麻醉相关研究人员的兴趣，开展了很多研究。许多研究结果显示，麻醉可能通过作用于肿瘤细胞的信号传导和影响患者的免疫系统，从而影响肿瘤患者的术后复发和远期生存率。不同麻醉药物和方法对肿瘤复发的可能影响受到各种研究的