廖宁
医院
广东省医学科学院
自20世纪90年代起，中国乳腺癌的发病率呈上升趋势。年，中国新诊断例浸润性乳腺癌，并且有例乳腺癌相关死亡；21.4%的患者在诊断时为晚期，67.8%的患者在诊断时为雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性。对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者（即便存在内脏转移）而言，除非存在内分泌治疗耐药的证据，或者需要在短期内获得疗效，否则均应接受内分泌治疗。
近年来，晚期乳腺癌内分泌治疗的理念发生了重要变革。现今认为，分子分型系统的建立是实现个体化治疗模式的基石，应根据不同亚型乳腺癌的生物学行为结合传统的临床病理分期来制定相应的治疗策略，形成个体化治疗的模式。圣加仑（St.Gallen）全球大会于年针对激素受体阳性乳腺癌患者对内分泌治疗的敏感性进行了判定，并于年根据不同的乳腺癌亚型推荐了不同的治疗方法，奠定了个体化治疗的基础，同时也意味着激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗逐渐进入了精准治疗时代。而内分泌的精准治疗以ER信号通路为核心，通过抑制ER信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游效应分子等多种方式，抑制激素受体阳性的肿瘤细胞增殖，逆转肿瘤细胞内分泌耐药，增强内分泌治疗的疗效。
年，最新研究进展，通过抑制ER信号通路、抑制细胞生长途径旁路激活、抑制下游关键分子激活、抑制细胞增殖的效应分子、表观遗传学抑制剂以及18F-雌二醇PET/CT显像的应用，再次突破实现精准内分泌治疗。
1 抑制ER信号通路
经典内分泌治疗药物包括两类，一类为他莫昔芬、氟维司群为代表的ER抑制剂，一类为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂（AI）。ER抑制剂通过对ER进行抑制，阻碍ER信号通路的激活，而AI通过抑制雄激素向雌激素转化，减少雌激素对肿瘤生长的抑制作用。
近期的研究热点聚焦在对于ESR1突变患者的治疗上。近期研究显示，在接受过AI治疗的激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，对雌激素诱导基因的主要调节受体——ERα进行分析发现，约20%～50%患者的ESR1（编码ERα的基因）存在突变，这种突变主要簇集在ER的配体结合域，引起非配体依赖的ER激活，并最终导致内分泌治疗耐药以及增强肿瘤转移能力。这种突变有可能是导致相当一部分转移性乳腺癌发生获得性内分泌治疗耐药的原因。目前认为，ESR1突变可能主要与早期AI治疗有关，在长期剥夺雌激素的治疗导致低雌激素水平的选择性压力下，导致ER发生突变，从而导致了非配体依赖的ER激活。而原发性（未经治疗的）乳腺癌标本以及经过他莫昔芬治疗的标本几乎不存在ESR1突变。
高剂量氟维司群在ESR1突变的患者中仍可能存在一定疗效。氟维司群对ER具有完全抑制作用，是一种更为“彻底”的选择性雌激素受体下调剂（SERD），他莫昔芬治疗后耐药的患者仍具有一定的抗肿瘤活性。而研究显示，某些已被发现的ESR1突变，如AspGly和TyrSer突变，其编码的ERα可以在没有激素存在的情况下激活，这提示对于此类患者应用阻断雌激素的AI治疗可能无效，但采用直接靶向于ER的药物，如高剂量的氟维司群，对ERα突变的患者可能仍然有效。EFECT和SoFEA研究显示，对于非甾体类AI治疗失败后的患者，换用甾体类AI的临床获益率仅30%，中位无进展生存期（PFS）仅3个月左右。这提示低剂量氟维司群对于可能存在ESR1突变的患者疗效略显不足。鉴于氟维司群存在着明显的量效关系，高剂量氟维司群对ER的抑制更为完全，提高其在ESR1突变患者中的疗效。ChinaConfirm亚组分析结果提示，辅助AI治疗失败后，氟维司群mg组的中位PFS为5.8个月，且基础研究显示氟维司群可抑制ESR1突变。从而提示，对于AI治疗失败的患者，氟维司群可能是一种更好的选择。
2 抑制细胞生长途径旁路激活
2.1 胰岛素样生长因子（IGF）通路靶向治疗
胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）是一种受体酪氨酸激酶，可通过结合IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ配体而发挥生物效应。IGF-1R结合配体并被激活后，转接分子被募集，并激活下游信号，最终导致肿瘤增殖、血管生成和转移。研究发现，IGF-1R和ER通路之间存在相互交联，ER可增强IGF-1R信号，而IGF-1R可对ER进行磷酸化和激活。但IGF-1R抑制剂对ER阳性的乳腺癌细胞系的生长并无明显的抑制作用，且胰岛素样生长因子受体通路在ER阴性的乳腺癌细胞中更为显著。然而，在对他莫昔芬耐药的乳腺癌中可观察到IGF-1R升高，提示胰岛素样生长因子受体信号通路的激活可能参与内分泌治疗耐药的相关过程。一项随机Ⅱ期研究对IGF-1R抑制剂Ganitumab联合氟维司群或依西美坦作为二线内分泌治疗在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的疗效进行了探讨，入组的例患者随机接受Ganitumab联合内分泌治疗或内分泌单药治疗，结果为阴性，联合组与对照组的PFS分别为3.9个月和5.7个月。而另一个IGF-1R单抗BI与依维莫司以及依西美坦联合的Ⅱ期随机临床试验正在进行。
2.2 EGFR信号通路靶向治疗
研究发现，表皮生长因子受体（EGFR）家族与ER信号通路存在一定的交互作用。包括人表皮生长因子受体（HER）1/2在内的生长因子受体，与相应配体结合后，通过下游MEK/MEKK信号通路，使得ER磷酸化，产生不依赖配体的自我激活，在阻断雌激素作用后仍可持续生长，引起内分泌耐药。同时抑制EGFR以及ER通路成为逆转内分泌治疗耐药的一个新的突破口。
吉非替尼是小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能抑制与EGFR相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。一项他莫昔芬联合吉非替尼在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的Ⅱ期临床试验探讨了此联合方案的可能性。试验对患者进行分层，第一层的例为初次复发或他莫昔芬辅助治疗后的患者，第二层的84例为AI治疗后患者。在第一层患者中，吉非替尼联合组对比对照安慰剂组的PFS的风险比（hazardratio，HR）为0.84（95%置信区间为0.59～1.18），中位PFS分别为10.9个月和8.8个月，临床获益率分别为50.5%和45.5%。在第二层患者中，吉非替尼联合组对比对照组，临床获益率分别为29.2%和31.4%。此研究仅在初次复发或他莫昔芬辅助治疗后患者中看到获益的可能，他莫昔芬联合吉非替尼仍需进一步研究进行验证。另一项Ⅱ期临床研究探讨了阿那曲唑联合吉非替尼的疗效，93例既往未接受内分泌治疗或仅接受他莫昔芬的患者，随机接受阿那曲唑联合吉非替尼或阿那曲唑，结果显示，吉非替尼组和对照组的PFS分别为14.7和8.4个月，HR为0.55（95%置信区间0.32～0.94）。临床获益率分别为49%和34%，有效率为2%和12%。阿那曲唑联合吉非替尼对比阿那曲唑显著延长PFS，其结果仍需大型Ⅲ期临床研究验证。
关于激素受体阳性的管腔（Luminal）B型HER2阳性患者的治疗，内分泌与HER2靶向治疗的联合是否能同时抑制这两类信号通路的激活，既往三项前瞻性的临床试验为AI与曲妥珠单抗联用在这类患者中的应用提供循证医学的证据。在TAnDEM临床试验中，入组了例病理证实的激素受体以及HER2阳性的转移性乳腺癌患者。患者接受阿那曲唑联合曲妥珠单抗或阿那曲唑治疗直至疾病进展。联合组的PFS显著延长，单药组PFS为2.4个月，联合组的PFS为4.8个月（P=0.）。单药组的有效率为7%，联合组为20%。但患者的总生存率并没有显著的提高，联合组与单药组分别为28.5个月和23.9个月。eLEcTRA临床试验对来曲唑与曲妥珠单抗的联合进行研究。研究入组了57例绝经后的管腔B型转移性乳腺癌患者，随机接受来曲唑单药或联合曲妥珠单抗的治疗，并设立管腔A型患者接受来曲唑单药治疗作为疗效对照组。曲妥珠单抗的加入明显延长了至疾病进展时间，联合组为14.1个月，单药组为3.3个月。而临床有效率（CBR）在联合组也明显提高，为65%比39%。EGF研究入组了例激素受体阳性的患者，将来曲唑和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼两种口服药联用，与来曲唑单药对比，观察疗效和不良反应。入组的患者既往可接受辅助内分泌治疗以及辅助靶向治疗，且辅助治疗的间隔时间必须超过12个月。在来曲唑和拉帕替尼联合治疗组的HER2和激素受体阳性的患者（例）中的疗效尤为突出，与单药相比，PFS有近3倍的增高（8.2个月比3.0个月），而有效率也有近2倍的增高（28%比15%）。对肿瘤负荷小、有较长的疾病复发时间、疾病发展缓慢的患者，可考虑内分泌药物联合靶向治疗。
AZD是一种针对HER1和HER2的双重TKI，对HER1、2、3有同等抑制作用，因此，在阻断配体依赖性HER信号方面，AZD比HER1/2TKI拉帕替尼更有效。基础研究显示，AZD可增加内分泌治疗的敏感性，克服耐药；在内分泌耐药模型中，AZD的抑制作用显著优于拉帕替尼，并且联合氟维司群可延缓肿瘤生长。
2.3 成纤维细胞生长因子通路靶向治疗
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1扩增发生于约10%的乳腺癌中，并且与预后不佳相关。研究显示，FGFR1扩增是高度增殖、预后不佳、管腔B亚型、ER阳性乳腺癌的重要驱动因素，并且有可能导致内分泌耐药。因此，以FGFR1为靶点的药物联合内分泌治疗有可能能够改善患者疗效。目前已在激素受体阳性乳腺癌中开展了FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib（NCT）联合内分泌治疗的相关研究，其结果值得期待。
3 抑制下游关键分子激活
上述细胞生长途径，通过配体与包括胰岛素样生长因子受体、EGFR/HER2结合，引起下游信号通路的激活，其中最为重要的为PI3K/AKT/mTOR通路，在肿瘤的增殖、侵袭以及转移中扮演着重要的角色。激素受体阳性的乳腺癌，特别是管腔B型的乳腺癌，PI3K呈现明显激活状态，而抑癌基因PTEN表达下降，PI3K激活水平相应增高，是引起内分泌治疗耐药的重要因素之一。因此，相较于抑制多种生长信号通路上游受体的活性，抑制下游关键信号PI3K/AKT/mTOR对于逆转内分泌耐药更为经济有效。
3.1 PI3K抑制剂
PI3K是人类肿瘤中最常发生突变的通路。PI3K属于脂激酶家族，根据结构、调控机制和脂底物特异性被分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，其中Ⅰ类PI3K与癌症相关，而ⅠA类PI3K作为一种异二聚体蛋白质，参与了致癌过程。通过其上游的生长因子或配体与其同源生长因子受体酪氨酸激酶结合后，PI3K被激活。目前针对PI3K的在研靶向药物包括泛PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib）和PI3K亚型特异抑制剂（Alpelisib、Taselisib），其中Buparlisib联合氟维司群的随机、Ⅲ期研究（BELLE-2）近期公布了重要的阳性结果。
BELLE-2纳入了例绝经后、激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了氟维司群mg＋Buparlisib（n=）和氟维司群（n=）的疗效。患者需在辅助AI治疗期间或之后12个月内出现复发，或在AI一线治疗期间出现疾病进展。结果显示，氟维司群＋Buparlisib组的PFS显著优于氟维司群组（6.9个月比5.0个月，HR=0.78，P＜0.）。存在ctDNAPIK3CA突变的患者中，氟维司群＋Buparlisib较氟维司群单药能显著改善PFS（7.0个月比3.2个月，P＜0.）。其他正在进行的PI3K抑制剂（如Alpelisib、Pictilisib）研究均采用了靶向药物联合氟维司群的研究方案，并以氟维司群作为对照药物，这些研究的结果值得期待。
3.2 mTOR抑制剂
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是一种参与细胞增殖、存活、代谢和运动性的重要信号通路，该通路的激活约见于70%的乳腺癌中。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K和AKT的下游效应物。mTOR包括两种结构相似但功能不同的复合物，即mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。mTORC1是雷帕霉素和雷帕霉素类似物（如依维莫司）的作用靶点，可通过促进mRNA转运和蛋白质合成而诱导细胞生长，并且在糖代谢和脂类合成中具有作用。而mTORC2则参与组建细胞内的肌动蛋白细胞骨架，以及调控AKT磷酸化。近年来，针对mTOR的靶向药物获得了研发，包括双重mTORC1/2抑制剂（如LNK、AZD等）和mTORC1抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等），其中依维莫司因其的随机Ⅲ期研究（BOLERO-2）的阳性结果于年被FDA批准用于治疗乳腺癌。
TAMRAD临床试验是一项他莫昔芬联合依维莫司的Ⅱ期随机对照临床研究。入组的例患者均为AI治疗后进展的患者，随机接受他莫昔芬联合依维莫司或他莫昔芬单药。主要终点指标为6个月临床获益率，联合组和对照组分别为61%和42%（P=0.），中位PFS分别为8.6个月和4.5个月（P=0.）。
BOLERO-2纳入了例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，给予依西美坦＋依维莫司（n=）或依西美坦（n=）治疗。入组的均是对既往来曲唑或阿那曲唑治疗进展后的患者。结果显示，依西美坦＋依维莫司组的PFS显著长于依西美坦组（研究者评估：7.8个月比3.2个月，HR=0.45，P＜0.0；中心评估：11.0个月比4.1个月，HR=0.38，P＜0.0），但两组间的总生存期并无显著差异（31个月比26.6个月，HR=0.89，P=0.14）。BOLERO-2的亚组分析显示，依维莫司联合治疗组的疗效与既往接受过治疗的线数以及既往是否接受氟维司群无关；因此研究者建议依维莫司联合依西美坦应用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者。
4 抑制细胞增殖的效应分子
细胞周期是指细胞正常分裂的过程，由细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）等蛋白进行调控，为人体生长所必需。在细胞周期中，CDK4/6与细胞周期性蛋白D相结合形成一种复合物，并对视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）进行磷酸化，最终引发细胞分裂。癌细胞的细胞周期往往呈现异常调控，并因此导致肿瘤生长。导致异常调控的机制包括CDK4/6增殖和高反应，或基因组失稳，从而使得CDK4/6成为细胞癌性复制的驱动因子。在癌细胞中，CDK4/6拮抗自身的抑瘤机制（包括细胞衰老和细胞凋亡），从而进一步促进肿瘤生长。细胞周期的异常调控最终导致癌细胞增殖和癌症发生。目前在研的CDK4/6抑制剂主要包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，其中Palbociclib联合内分泌治疗的Ⅱ期研究（PALOMA-1）和Ⅲ期研究（PALOMA-3）近期公布了阳性结果，并且该药已被FDA批准用于乳腺癌治疗。
PALOMA-1纳入了例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，比较了来曲唑＋Palbociclib（n=84）和来曲唑（n=81）作为一线治疗的疗效。结果显示，来曲唑＋Palbociclib组的PFS显著长于来曲唑组（20.2个月比10.2个月，HR=0.，P=0.），但两组间的总生存期无显著差异（37.5个月比33.3个月，HR=0.，P=0.42）。
PALOMA-3纳入了例激素受体阳性晚期乳腺癌患者，给予氟维司群mg＋Palbociclib（n=）或氟维司群mg（n=）的疗效。患者为绝经前或绝经后，均于既往内分泌治疗期间出现了复发或疾病进展。结果显示，氟维司群mg＋Palbociclib组的PFS显著长于氟维司群mg组（9.5个月比4.6个月，HR=0.46，P＜0.0）。
Ribociclib同样是小分子CDK4/6抑制剂，其与内分泌治疗联合的临床试验正在进行（NCT）。而CDK4抑制剂Abemaciclib，其在既往接受多线治疗的激素受体阳性的转移性乳腺癌患者的MONARCH-1研究正在进行（NCT）。
5 表观遗传学抑制剂
组蛋白与DNA形成的核小体结构，是染色质的重要重复单位。而表观遗传学研究中组蛋白乙酰化与去乙酰化状态的转换是基因表达调控的重要方式。这个过程主要是由两类酶参与：组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰转移酶。组蛋白的乙酰化促进基因的转录，即意味着基因的激活，去乙酰化意味着基因的抑制。既往基础研究显示，ER的表观遗传抑制和沉默及生长因子受体通路成分的降解是内分泌治疗耐药的重要因素。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使得染色质结构松散，促进相关ER基因的转录，逆转内分泌耐药。一项Ⅱ期随机对照临床试验评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦对比依西美坦单药在转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合组对比对照组，其中位PFS分别为4.3个月和2.3个月（P=0.），中位总生存期得到显著延长，分别为28.1个月和19.8个月（HR=0.59，95%置信区间0.36～0.97，P=0.），因此得到了美国FDA的快速审批。恩替诺特相关的Ⅲ期临床试验E正在进行。
6 18F-雌二醇PET/CT显像的应用
临床中常常可以发现，相当比例的乳腺癌转移灶的分子表达与原发灶并不一致，转移灶组织活检较为困难，且异质性强。因此，对于确定转移灶的ER状态，长期以来一直存在挑战。近年来的研究表明，应用正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（PET/CT），并使用16α-氟-17β-雌二醇（FES）示踪，可为临床提供乳腺癌组织及转移灶内癌细胞的ER分布、密度变化及活动状态等方面的信息。近期一项研究纳入了16例接受氟维司群mg治疗的转移性乳腺癌患者，采用PET/CT监测患者在治疗期间的FES摄取情况，据此评估氟维司群对于ER的下调效应，并评价FES摄取和预后的关系，结果显示，9例FES中位摄入减少≥75%（完全ER下降）的患者，中位PFS长达11.7个月，而6例FES中位摄取＜75%（不完全ER下降）的患者，中位PFS仅为3.3个月（P＜0.05）。该研究表明，FESPET/CT无创实时动态监测ER的变化，并可以准确预测氟维司群治疗的疗效。
7 结语
乳腺癌治疗由分子分型时代走入精准化时代，基因途径的ESR1突变导致AI获得性耐药，氟维司群精准靶向和降解ER，是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择。非基因途径上的靶向药物（mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等）联合内分泌药物治疗已取得显著临床获益，氟维司群作为首个SERD类药物目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石。细胞生长途径上逆转耐药的新型靶向药物（HER1/2双重抑制剂、IGF-1R抑制剂和FGFR抑制剂等）也正在试验研究进行中。内分泌治疗可通过影像学途径实现精准化，从而为未来影像学结合临床达到精准治疗提供了一个选择。
每个明确的研究结果，都对未来的发展有正面影响，并帮助我们跨进下一阶段的研究中。我们总是不断针对当时的研究结果做出当下的最佳推论，并经常提出新的数据佐证，仿佛这就是所有的答案。然而这种在科学上“见微知著”的推论方式，有时也会造成一些问题。只有持续搜集更多的研究观察数据，超越过去的认知才能得到更多新的理论。也许将来的某一天，我们终能完整描绘乳腺癌内分泌治疗机制的全貌。
治愈乳腺癌是炽热不熄的理想，年，我们也确实比以往更接近目标。
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