编辑：王强特约编辑
曲妥珠单抗引入临床实践，使得HER2阳性乳腺癌患者的治疗状况有了显著改观。不过，关于该药的合理应用方面有些长期未能解决的问题，如肿瘤较小、或低危病变中该如何应用，老年患者应用该药的心脏安全性，疗程的问题。此外，HER2阳性乳腺癌的相关药物也持续改进中，比如新型高效HER2治疗如帕妥珠单抗及曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）的引入。有鉴于此，意大利乌迪内大学Puglisi教授等撰写了相关综述，文章发表在年10月的CriticalReviewsinOncology/Hematology。该综述对早期及进展期HER2阳性乳腺癌治疗观点方面的最新证据进行了总结，并对这类患者的研究及治疗做了进一步展望。“肿瘤资讯”为大家编译介绍如下：简介乳腺癌是女性中最常见的癌，位居女性癌症死亡原因第二位。早已证实乳腺癌细胞中膜表面酪氨酸激酶受体HER2过表达是重要的负性预后因素。20％-25%的病例可见其过表达，且可在基因扩增（通过荧光原位杂交）及蛋白表达（通过免疫组织化学）层面检测出来。针对HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗引入临床实践，HER2过表达型乳腺癌患者的预后有了可观的改善。临床研究已经表明HER2阳性患者的辅助化疗方案中加入曲妥珠单抗，则无复发生存（RFS）及总生存（OS）有显著改善；如将此作为初治综合治疗，则病理学完全缓解（pCR）率有所增加，且即使存在转移性病变，患者的总生存也有改善。不过，仍有些尚未解决的问题，如治疗过程中HER2靶向的最佳用法、适合的生物学亚型等也还在研究中。HER2靶向治疗为主的综合治疗患者的筛选及pCR与长期预后间的关系某些随机临床研究和meta分析比较了HER2靶向治疗作为新辅助治疗和初治综合治疗时患者的无病生存（DFS）及OS，发现可手术乳腺癌患者中二者差别不大，因此该类患者中可以考虑将初治综合治疗作为常规治疗方案。一般说来，适合进行辅助性综合治疗的所有患者均可考虑加入HER2靶向治疗进行初治综合治疗，以期达到减小手术范围的目的。HER2阳性患者的治疗中，初治综合治疗的主要适用者是达pCR可能性大的患者，比如那些增殖指数高、肿瘤级别高的患者。此外，不适合手术及炎性乳腺癌者，应推荐进行新辅助综合治疗（NST）。pCR可作为新辅助治疗临床试验的主要终点，但迄今为止尚无统一的定义。关于pCR至少提出过四种不同的定义：双乳及腋窝无残余病灶，仅双乳无残余病灶，乳腺内存在、或不存在残余原位病变。大部分研究均表明，达pCR的患者相比未达pCR者来说DFS、长期预后等更好一些。pCR应用最严苛的定义时（ypT0ypN0），达pCR者相比未达pCR者来说DFS优势比最低，且随着pCR定义的放宽、优势比逐渐增加。因此，临床研究中需对pCR进行严格标准定义。疗效预测及预测因素治疗期间疗效可用作pCR的预测因素、或长期预后的预测因素。此外，也可帮助筛选出该进行手术治疗的患者、或选择出该对综合治疗方案进行调整的患者。对初治综合治疗进行早期或中期疗效评估意义重大，因为有助于对个体肿瘤化疗敏感性的掌握、了解手术时达pCR的可能性。对于不太可能自进一步治疗而获益的患者来说，肿瘤化疗效果早期评估对于避免不必要的毒性是很关键的。新辅助化疗疗效一般是通过临床、X线和/或超声检查来检测肿瘤大小的改变进行评估。最近的临床试验中也有应用MRI及PET/CT者。文献数据表明大部分研究是在初治综合治疗1-2个周期后进行动态增强（DCE）MRI检查并与治疗前的结果进行对比。根据文献中阐述的结论看，用一维数据、或二维数据测定肿瘤大小的研究中对pCR预测的敏感性/特异性差距不大，但用三维数据、定量动态对比测定、交换率常数、造影剂早期吸收来预测pCR时则敏感性/特异性增加。由于初治综合治疗期间首轮化疗后代谢活性改变可预测最终缓解，因此可进行PET/CT检查。最近一项研究表明首轮化疗后最大标准摄取值（SUVmax）≤2.0是pCR的最强预测因素；多参数分析表明，肿瘤SUVmax≤2.0预测pCR的优势比为14.3（p=0.），阴性预测值及阳性预测值均为76%。当前也在努力寻找相关临床特征如体重指数、年龄以及生化指标来预测初治综合治疗患者疗效或术后达pCR的可能性。目前，初治综合治疗疗效较差者一般为浸润性小叶癌。相反，紫杉烷类或蒽环类为主初治综合治疗最重要的疗效预测标志是高增殖指数及激素受体阴性，而HER2阳性与含曲妥珠单抗方案新辅助治疗pCR率和有效率较高相关。因此，目前的证据表明确定临床疗效及pCR可能性高低时有意义的是多个生物学指标、而不是单一指标。此外，最近的基因表达谱研究表明不同乳腺癌亚型中初治综合治疗达pCR相关的过程及通路是不同的。初治综合治疗联合HER2靶向治疗HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗联合初治综合治疗会取得较好的长期预后、且长期毒性较低。MDAnderson癌症中心此前进行的研究中，对含曲妥珠单抗的方案及单独化疗方案进行了比较，前者的pCR率为67%、而后者仅为25%，所以试验早早就终止了。根据NOAH研究的结果，欧洲药品管理局（EMA）批准将曲妥珠单抗的适应症扩充至纳入如下情况：局部进展期及炎性HER2阳性乳腺癌、或肿瘤直径＞2cm时，曲妥珠单抗联合新辅助化疗，其后应用曲妥珠单抗单药辅助治疗。曲妥珠单抗用于新辅助化疗所取得的卓越成功，促使研究者进行了几个包括或不包括曲妥珠单抗在内的新型HER2靶向制剂评估试验。这类研究中，联合化疗时用拉帕替尼代替曲妥珠单抗则pCR率稍增高。不过，尽管NeoALTTO试验中发现曲妥珠单抗及拉帕替尼联合化疗会比单用抗HER2治疗的pCR率高，但NSABPB-41试验中却未达到有显著意义的程度。随机II期的CHERLOB试验中进行了相同方案的双重逐级HER2抑制，证实了拉帕替尼与曲妥珠单抗联用时的潜在作用。曲妥珠单抗联合单克隆抗体帕妥珠单抗可以起到联合同步阻断的作用。NeoSphere试验中，联合应用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及多西紫杉醇相比仅用曲妥珠单抗加多西紫杉醇来说，pCR率显著升高，耐受性方面无显著差异。此外，TRYPHAENA随机试验表明曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合标准新辅助化疗时无需过度担心心脏安全性，且在无蒽环类药物的情况下pCR率可达66%以上。这些结果促使欧洲药品管理局批准了将帕妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的初治综合治疗方案。针对HER2的辅助治疗心脏安全性及辅助治疗最佳时间方面的新观点尽管曲妥珠单抗辅助治疗的效果令人振奋，但心脏毒性方面仍是一个值得北京哪治疗白癜风最好北京有那些中医治白癜风好