医院邵志敏
邵志敏教授
对于乳腺癌内分泌治疗探究的历史可以追溯到19世纪末，此后一百多年以来，随着学者对乳腺癌发生发展机制的逐步深入了解，乳腺癌内分泌治疗经历了一系列发展历程。在20世纪七十年代，乳腺癌内分泌治疗药物正式进入临床实践当中。内分泌治疗逐步成为激素受体阳性乳腺癌患者治疗的基石，为延长广大患者生存、提高生活质量做出了巨大的贡献。
借本次乳腺癌内分泌治疗专题版面发布的机会，我们将分两次向大家呈现乳腺癌内分泌治疗的相关内容。今天首先为大家介绍几十年来乳腺癌内分泌治疗的系统回顾，同时复旦大学药学院程能能教授将从药物机理方面对此加以阐述。
内分泌治疗发展历程年●美国食品与药物管理局（FDA）批准他莫昔芬（TAM）用于治疗晚期乳腺癌患者
●TAM是一种选择性雌激素受体调节剂，为被批准用于乳腺癌治疗的第一类内分泌治疗药物，使得内分泌治疗正式进入乳腺癌临床治疗当中
年●FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
●阿那曲唑是首个被批准用于乳腺癌内分泌治疗的第三代芳香化酶抑制剂（AI）药物，其能够抑制体内雌激素分泌，AI药物的上市为乳腺癌内分泌治疗提供了更多的治疗手段
年●FDA批准AI类另一药物来曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
年●FDA批准AI类又一药物依西美坦用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
●同年，中国上市前临床研究证实阿那曲唑用于晚期乳腺癌内分泌治疗的疗效，我国食品与药品监督管理局（CFDA）批准阿那曲唑在中国上市
年●基于研究数据，FDA批准氟维司群（mg）用于晚期乳腺癌患者的治疗，翻开了内分泌治疗的新篇章年
●CFDA批准氟维司群（mg）在我国上市，用于晚期乳腺癌内分泌治疗
年●CONFIRM研究证实，氟维司群（mg）疗效明确，安全性良好。氟维司群被FDA批准替代既往氟维司群（mg）剂量制剂，用于绝经后晚期乳腺癌患者
年●基于全球的CONFIRM研究和我国的CHINACONFIRM研究的结果，CFDA批准氟维司群（mg）在我国上市，为我国患者延长生存、提高生活质量做出贡献
专家评述阐明机制探索乳腺癌内分泌治疗发展之路
复旦大学药学院程能能
程能能教授
了解机制，从源头阐明内分泌药物的抗肿瘤作用雌激素是激素受体阳性乳腺癌生长的首要驱动力，雌激素与雌激素受体（ER）结合并使之活化，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，并抑制肿瘤细胞凋亡。内分泌治疗药物主要通过作用于雌激素或雌激素受体而发挥抑制肿瘤的作用（左图）。
目前用于绝经后激素阳性乳腺癌患者内分泌治疗的多个药物中，AI类药物主要作用于雌激素，而选择性雌激素受体调节剂（SERM）TAM和雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群则直接作用于ER。
从药理学的角度来讲，相较作用于配体的药物，作用于受体的药物起效更加直接，并且变异更小。从药物作用机制而言，TAM、氟维司群与AI没有交叉耐药性。
创新的作用机制，氟维司群更加精准靶向ER氟维司群与其他药物相比，具有自身独特的结构和特性。是当前唯一一个靶向ER-α的SERD类药物。
氟维司群是在雌二醇分子结构上进行化学修饰得到的，其与TAM在化学结构上存在较大差异，而与雌二醇的化学结构相似性较高，因此与ER的亲和力较高。氟维司群与雌激素竞争性结合ER，亲和力高达89%，与TAM（仅2.5%）相比明显增加。
氟维司群不同于TAM只阻断ER-α中的转录激活区-2（AF-2），它还能够同时阻断配体结合区域（LBD）和转录激活区-1（AF-1），从而彻底阻断ER转录，是ER的完全阻断剂。
同时，氟维司群能够作用于ER的核定位序列（NLS），增加ER-α的降解，缩短了ER-α半衰期。研究证明氟维司群减少ER胞核穿梭能力，从而使ER留在胞浆内而促进ER的降解。
总之，氟维司群和ER有高度的亲和力，同时没有部分激动作用，且可以降解ER，是内分泌治疗的良好药物选择。
根据机理来选择药物及用药顺序目前在临床实践中，约70%的绝经后患者在辅助治疗阶段都接受了AI类药物的治疗，这部分患者在进展后，可发生非配体依赖性ER信号通路激活，常见的类型是ESR1突变，突变率约为30%。且随着晚期乳腺癌患者AI治疗时间的延长，因选择性压力倾向于保留ESR1突变的肿瘤细胞株，ESR1突变的患者预后变差。
耐药突变会随着治疗线数的增多而累积，从而对同一种机制的药物只会越来越不敏感。因此，AI治疗进展后，换用另外一种AI疗效不佳，获益率只有约30%，PFS在3个月左右，因此应选择另一种不同作用机制的药物。在未接受过内分泌治疗、无突变的人群中，FIRST研究显示，氟维司群的治疗疗效优于AI。那么，在经过AI辅助治疗进展后的人群中，氟维司群疗效优于AI的可能性只会更大。
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