众所周知，ER、PR、HER-2在乳腺癌中是指导治疗和判断预后的重要的生物学标志物。随着乳腺癌的病情进展，越来越多的证据表明乳腺癌原发灶与转移灶之间的生物学标志存在差异，涉及的生物学标志物众多，其中最重要的有ER、PR及HER-2。
1.乳腺癌相关受体转化及其影响因素
1.1 乳腺癌相关受体转化发生的比例
本研究搜集了—年间的相关文献，发现关于乳腺癌相关受体在原发灶与转移灶之间表达不一致的研究也逐年增多。据文献记载，ER、PR及HER-2的不一致率分别为2.6%~66.67%［1-2］、3.5%~55.4%［2-3］、2%~34%［4-5］。Idirisinghe等［6］首次提出ER、PR和HER-2在原发灶与局部复发灶、原发灶与远处转移灶中存在差异，多项研究报道了受体由阳性转阴性或由阴性转阳性的比例或患者数，并从中可以发现激素受体由阳性转为阴性的比例较高这一普遍现象［7］。
各研究得出的不一致率虽然存在差异，但其总体变化趋势较一致，即PR发生改变的比例最高，ER次之，HER-2相对比较稳定，而且受体由阳性转变为阴性的比例较高，在远处转移灶的不一致率高于局部或区域复发灶。
1.2 乳腺癌相关受体转化的影响因素
1.2.1 肿瘤生物学特性及异质性
普遍认为肿瘤内在生物学特性及异质性可能是乳腺癌的相关受体转化的内在原因。ER、PR及HER-2表达的转化可能反映了克隆基因组的演变。此外多数学者还是认为既往治疗与受体转化的发生有一定关系。普遍较易接受的理论是：辅助治疗导致ER、PR阳性的肿瘤细胞死亡，而ER、PR阴性的肿瘤细胞存活下来并形成转移灶，导致原发灶与转移灶中激素受体表达不一致。与原发灶相比，转移灶中PR阴性更常见。导致PR缺失的原因可能是调节PR的生长因子出现下调［8］。针对PR表达缺失的其它几个可能的机制包括：PR基因位点(11q23)的杂合性缺失(LOH)；PR基因启动子的甲基化等等。但这些观点仅仅停留在一种认识上，肿瘤内在的生物学特性究竟如何导致受体之间的表达差异仍需深入研究。
1.2.2 既往治疗.
目前关于既往治疗对受体转化有无影响尚有争议。多数学者还是认为既往治疗与受体转化的发生有一定关系。普遍较易接受的理论是：辅助治疗导致ER、PR阳性的肿瘤细胞死亡，而ER、PR阴性的肿瘤细胞存活下来并形成转移灶，导致原发灶与转移灶中激素受体表达不一致。Curtit等［9］研究，以蒽环类为基础的化疗药物可能与ER的改变相关。Lindstrom等［10］认为，在单独接受内分泌治疗与内分泌联合化疗的患者中，ER缺失的比例最高；在单独接受化疗的患者中，ER缺失的比例较低；在未接受治疗的患者中，ER缺失的比例最低
(P0.)。与上述结果相似。Curtit等［9］在研究中提出，采用曲妥珠单抗治疗可能与HER-2的不一致性相关(P0.0)，Niikura等［11］进一步指出，采用曲妥珠单抗治疗可能使HER-2由阳性转为阴性。既往治疗是否影响受体的转化及其分子机制仍值得进一步研究。另外不同的转移部位、受体之间的相互作用
（如ER、PR的表达与HER-2的表达呈负相关）、以及检测方法的差异或误差都是影响是乳腺癌相关受体转化的因素。
1.2.3 不同的转移部位
有关不同转移部位对乳腺癌相关受体转化影响的文献数量有限，转移部位不同是否对受体的转化有影响，目前存有争议。一部分学者认为，不同的转移部位与受体转化有关，ER、PR及HER-2在局部复发灶的不一致率较远处转移灶的不一致率低，可能是因为远处转移灶与局部复发灶、区域淋巴结转移在生物学上可能不同。远处转移病灶起源于在远处种植并增生的新的肿瘤克隆，因而在这种情况下受体表达不一致的比例可能更高。相反，局部复发是指发生在原发肿瘤切除部位的肿瘤，相当于未完全根除的原发肿瘤细胞，这些肿瘤细胞增生表现为肿瘤的复发。Hoefnagel等［12］研究得出，PR的不一致更容易发生在肝(36.3%)、脑(41.2%)。胃肠(42.9%)的转移灶中(P=0.04)，在这方面仍需要大样本前瞻性的研究来证实。
1.2.4 受体之间的相互作用
一些研究指出ER、PR的表达与HER-2的表达呈负相关。ER、PR的缺失可能与生长因子途径的过度激活相关。在生长因子过表达的乳腺癌中，如HER-2过表达，ER为阴性的可能性更大。还有学者认为，ER的稳定状态与HER-2的稳定状态有关，在ER阳性稳定组及ER转为阳性组中，HER-2阴性状态稳定的比例高于复发灶中ER转为阴性及ER一直阴性的患者组。
1.2.5检测方法的差异
一些研究提到分析前和分析时的误差［13］、检查及评估的误差(如包括组织处理、试剂改变、不同的评分和检测标准)［14］、原发灶与转移灶检测时间的不同、样本误差、受体检验的准确性及可重复性有限［15］等因素可能导致原发灶与复发灶之间标志物发生改变。
2.乳腺癌相关受体发生转化对预后的影响
普遍认为激素受体表达一直阳性的患者，预后较好，由阳性转为阴性则预后较差，激素受体一直为阴性的患者预后最差。关于HER-2的转化对预后的影响，目前在认识上尚存在争议。目前受体转化对预后的影响尚无共识，大多数为回顾性研究，存在选择性偏移，且未提及转移后的治疗是否影响预后。Lower等［16］报道原发灶和转移灶ER均为阳性，或原发灶为阴性而转移灶为阳性的患者具有相同的中位生存期，即和天。而ER由阳性转为阴性的患者中位生存期明显缩短，即天(P0.05)；同样与原发灶和转移灶ER均为阳性及ER由阴性转为阳性的患者相比，ER在原发灶和复发灶中均为阴性的患者中位生存期明显缩短，即天(P0.)，PR的状态改变对生存期无影响。
3.乳腺癌相关受体转化发生后的治疗策略
一般而言，ER、HER-2的缺失意味着对内分泌治疗及曲妥珠单抗治疗的抵抗，因此，需要对这些患者调整治疗策略。从近几年的文献来看，HR转为阴性，倾向于停止使用内分泌药物，HR转为阳性，建议应用内分泌药物；而就HER-2而言，无论原发灶或转移灶，只要一处HER-2表达阳性，均倾向于应用抗HER-2药物治疗。Chang等［17］就HER-2的不一致及曲妥珠单抗治疗进行了初步探讨。所有HER-2过表达的患者(无论是原发灶还是转移灶)均接受曲妥珠单抗治疗。HER-2由阴性转为阳性的患者与HER-2一直阳性的患者相比，PFS或OS均较短。Fabi等［18］也对转移灶HER-2阳性肿瘤的预后进行了研究，HER-2一直阳性的患者接受靶向治疗的预后明显优于未接受靶向治疗的患者，且HER-2一直阳性的患者未接受靶向治疗的预后最差，HER-2由阴性转为阳性的患者接受靶向治疗预后优于未接受靶向治疗的患者，HER-2一直阳性的患者接受靶向治疗的预后优于HER-2由阴性转为阳性的患者。
综上所述，目前尚缺乏有关乳腺癌相关受体发生转化后的治疗策略的研究，相对统一的观点认为，激素受体由阳性转为阴性的患者，考虑其对内分泌治疗形成抵抗，这些患者可能难以继续从内分泌治疗中获益；而激素受体、HER-2由阴性转为阳性的患者，可考虑给予内分泌治疗及抗HER-2治疗。
专家点评：ER、PR和HER-2在原发灶与转移灶之间的表达客观上存在不一致，其中PR发生改变的比例最高，ER次之，HER-2相对比较稳定，而且受体由阳性转变为阴性的比例较高，在远处转移灶的不一致性高于局部或区域复发灶。目前倾向于根据转移灶的受体表达调整治疗，但尚缺乏统一的治疗共识及高级别循证医学证据。激素受体转为阴性，倾向于停止使用内分泌药物，激素受体转为阳性，建议应用内分泌药物；而就HER-2而言，无论原发灶或转移灶，只要一处HER-2表达阳性，均倾向于应用抗HER-2药物。
参考文献：
[1]邓志平,朱江,马宁强,等.乳腺癌ER,PR,HER-2在原发灶及复发转移灶中表达变化［J］.现代肿瘤医学,,19(8):-.
[2]ATASEVENB,GOLOGAND,GUNESCHA,etal.HER-2/neu,topoisomerase2α,estrogenandprogesteronereceptors:Discordancebetweenprimarybreastcancerandmetastaticaxillarylymphnodeinexpressionandamplificationcharacteristics［J］.BreastCare(Basel),,7(6):-.
[3]ZHENGS,ZHANGBL,XIAOT,etal.Comparisonofhistopathologicchangesandexpressionofbiomarkersinbreastcarcinomabeforeandafterneoadjuvantchemotherapy［J］.Zhonghuabinglixuezazhi.,40(7):-70.
[4]CARDOSF,DILEOA,LARSIMONTD,etal.EvaluationofHER-2,p53,Bcl-2,topoisomeraseⅡ-α,heatshockproteins27and70inprimarybreastcancerandmetastaticipsilateralaxillarylymphnodes［J］.AnnOncol,2,12(5):-.
[5]LOWEREE,GLASSE,BLAUR,etal.HER-2/neuexpressioninprimaryandmetastaticbreastcancer［J］.BreastCancerResTreast,,(2):-.
[6]IDIRISINGHEPK,THIKEAA,CHEOKPY,etal.Hormonereceptorandc-ERBB2statusindistantmetastaticandlocallyrecurrentbreastcancer：Pathologiccorrelationsandclinicalsignificance［J］.AmJClinPathol,,(3):-.
[7]LOWEREE,GLASSEL,BRADLEYDA,etal.Impactofmetastaticestrogenandprogesteronereceptorstatusonsurvival［J］.BreastCancerRes,,90(1):65-70.
[8]BROOMRJ,TANGPA,SIMMONSC,etal.Changesinestrogenreceptor,progesteronereceptorandHER-2/neustatuswithtime:Discordanceratesbetweenprimaryandmetastaticbreastcancer［J］.AnticancerRes,,29(5):-.
[9]CURTITE,NERICHV,MANSIL,etal.Discordancesinestrogenreceptorstatus,progesteronereceptorstatus,andHER-2statusbetweenprimarybreastcancerandmetastasis［J］.Oncologist,,18(6):-.
[10]LINDSTROMLS,KARLSSONE,WILKINGUM,etal.Clinicallyusedbreastcancermarkerssuchasestrogenreceptor,progesteronereceptor,andhumanepidermalgrowthfactorreceptor2areunstablethroughouttumorprogression［J］.JClinOncol,,30(21):-.
[11]NIIKURAN,UENONT.ChangeinHER-2statusduringbreasttumorprogression
［J］.CancerBiomark,-,12(6):-.
[12]NIIKURAN,UENONT.ChangeinHER-2statusduringbreasttumorprogression
［J］.CancerBiomark,-,12(6):-.
[13]DIECIMV,BARBIERIE,PIACENTINIF,et.Discordanceinreceptorstatusbetweenprimaryandrecurrentbreastcancerhasaprognosticimpact:asingle-Institutionanalysis［J］.AnnOncol,,24(1):-.
[14]BOGINAG,BORTESIL,MARCONIM,etal.ComparisonofhormonalreceptorandHER-2statusbetweenbreastprimarytumoursandrelapsingtumours:clinicalimplicationsofprogesteronereceptorloss［J］.VirchowsArch,(1):1-10.
[15]ARSLANC,SARIE,AKSOYS,etal.VariationinhormonereceptorandHER-2statusbetweenprimaryandmetastaticbreastcancer:reviewoftheliterature［J］.ExpertOpinTherTargets,,15(1):21-30.
[16]LOWEREE,GLASSEL,BRADLEYDA,etal.Impactofmetastaticestrogenandprogesteronereceptorstatusonsurvival［J］.BreastCancerRes,,90(1):65-70.
[17]CHANGHG,HANSW,OHDY,etal.Discordanthumanepidermalgrowthfactorreceptor2andhormonereceptorstatusinprimaryandmetastaticbreastcancerandresponsetotrastuzumab［J］.JpnJClinOncol,,41(5):-.
[18]FABIA,DIBENEDETTOA,METROG,etal.HER-2proteinandgenevariationbetweenprimaryandmetastaticbreastcancer:Significanceandimpactonpatientcare［J］.ClinCancerRes,,17(7):-.
原文刊载于：《中国癌症杂志》李立立姜达.乳腺癌的相关受体表达差异及进展［J］.中国癌症杂志.,25,2:-
