夏秀林，候林都，闫有礼
宝鸡市妇幼保健院乳腺科
目的：探讨拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的临床效果。
方法：选取年1月～年3月在宝鸡市妇幼保健院接受治疗的例乳腺癌患者，随机分为拉帕替尼组（82例）、曲妥珠单抗组（84例）和联合组（95例），3组患者中途各有3、2和1例停止治疗。拉帕替尼组口服拉帕替尼片，6片/次，1次/d；曲妥珠单抗组静脉注射注射用曲妥珠单抗，1次/周，前9周4mg/kg，后9周2mg/kg维持；联合组治疗方法是上述两组治疗方法的联用，3组均连续治疗18周。治疗后，观察3组患者临床疗效，同时比较3组治疗前后无进展生存率（PFS）、总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）转移情况、总反应率（ORR）、临床受益反应（CBR）以及不良反应变化情况。
结果：治疗后，拉帕替尼组治愈率为21.52%，控制率为51.90%；曲妥珠单抗组治愈率为24.39%，控制率为57.32%；联合组治愈率为45.74%，控制率为76.60%，3组治愈率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），控制率比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。治疗后，拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的PFS分别为41、43、55个月，联合组PFS比拉帕替尼组和曲妥珠单抗组均显著延长，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后随访期间拉帕替尼组（72例）、曲妥珠单抗组（76例）和联合组（83例）的PFS分别为24、26、36个月，联合组的PFS比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组的均显著延长，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的CNS转移率分别为32.91%、29.27%、19.15%，联合组的CNS转移率明显低于拉帕替尼组和曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的ORR分别为56.96%、59.76%、76.60%，联合组ORR均高于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的CBR分别为43.04%、47.56%、69.15%，联合组的均高于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。联合组的不良反应发生率显著低于拉帕替尼组和曲妥珠单抗组，差异比较具有统计学意义（P＜0.05）。
结论：拉帕替尼联合曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌患者具有较好的临床治疗效果，具有一定的临床推广应用价值。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，在妇科仅次于子宫癌，通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，大约15%的乳腺癌患者会发生HER2过表达或扩增。抗HER2药物如单克隆抗体曲妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼已广泛应用于HER2阳性乳腺癌的临床治疗。曲妥珠单抗可用于转移性乳腺癌及其辅助治疗药物，拉帕替尼主要用于治疗转移性乳腺癌。本研究采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，取得了良好的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取年1月～年3月在宝鸡市妇幼保健院接受治疗的例乳腺癌患者，年龄27～84岁，平均年龄55.5岁；病程4个月～3.6年。
纳入标准：①病理组织学检测诊断为HER2阳性乳腺癌的患者；②肿瘤体积≥2cm，心、肝、肾、骨髓等其他脏器功能正常；③左心室射血分数（LVEF）≥50%；④美国东部肿瘤协作组的体能状态0～2级患者；⑤患者同意并接受拉帕替尼或\和曲妥珠单抗治疗，签订知情同意书；⑥治疗前没有细胞毒性或生物制剂治疗复发性或进行性的疾病；⑦生存期≥12个月；⑧可测量的或不可测疾病由实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版定义。
排除标准：①治疗期间接受其他抗肿瘤药物治疗的患者；②治疗期间出现严重不良反应的患者；③同时患有其他重大疾病的患者；④生存期＜12个月。
1.2 药物
拉帕替尼片由葛兰素史克（天津）有限公司生产，规格0.25g/片，产品批号、和；注射用曲妥珠单抗由基因泰克（GenentechInc.）生产，规格20mL∶0.44g，产品批号、和。
1.3 分组和治疗方法
例乳腺癌患者随机分为拉帕替尼组（82例）、曲妥珠单抗组（84例）和联合组（95例）。拉帕替尼组有2例患者血红蛋白水平显著下降，发生较严重贫血，中途停止治疗，1例患者发生肿瘤转移；曲妥珠单抗组1例患者发生肿瘤转移，1例患者血压升高，中途停止治疗；联合组1例患者发生肿瘤转移。统计病例数为例。
拉帕替尼组口服拉帕替尼片，6片/次，1次/d；曲妥珠单抗组静脉注射注射用曲妥珠单抗，每周1次，前9周4mg/kg，后9周2mg/kg维持；联合组口服拉帕替尼片6片/次，1次/d，静脉注射注射用曲妥珠单抗，每周1次，前9周4mg/kg，后9周2mg/kg维持，3组均连续治疗18周。
1.4 疗效评价标准
完全有效（CR）：肿瘤双径之和减少＞50%并维持4周；部分缓解（PR）：肿瘤双径之和减少＞30%并维持4周；疾病进展（PD）：肿瘤最大直径之和增加＞25%或出现新病灶；病情稳定（SD）：肿瘤最大直径之和增加＞20%或出现新病灶，且二者均把病灶增加未及PD，减少未及PR并维持4周；其他：肿瘤转移、耐药反应等。
治愈率=（CR＋PR＋PD）÷总例数
控制率=（CR＋PR＋PD＋SD）÷总例数
1.5 观察指标
根据RECIST1.0版分析无进展生存期（PFS，从随机化到患者出现肿瘤进展或死亡的时间）、总生存期（OS，从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间）；核磁共振或电脑断层扫描评估中枢神经系统（CNS）转移情况；评价分析患者的总反应率（ORR）和临床受益反应率（CBR）。
CNS转移率=CNS转移数÷总例数
1.6 不良反应
对治疗期间的不良反应根据国际癌症组织通用毒副反应标准3.0版进行评价。
1.7 统计学分析
使用统计软件SPSS19.0对所得数据进行统计分析，单一加权法分析临床疗效，Kaplan-Meier法评价PFS、OS等情况。
2 结果
2.1 3组临床疗效比较
治疗后，拉帕替尼组CR2例，PR15例，PD26例，SD24例，治愈率为21.52%，控制率为51.90%；曲妥珠单抗组CR4例，PR16例，PD25例，SD27例，治愈率为24.39%，控制率为57.32%；联合组CR5例，PR38例，PD11例，SD29例，治愈率为45.74%，控制率为76.60%，3组治愈率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），控制率比较差异具有统计学意义（P＜0.01），见表1。
2.2 3组PFS比较
治疗后，拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的PFS分别为41、43、55个月，拉帕替尼组和曲妥珠单抗组比较差异无统计学意义；联合组比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组均显著延长，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1。
2.3 3组OS比较
治疗后随访期间跟踪了例患者，其中拉帕替尼组72例，曲妥珠单抗组76例，联合组83例。拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的OS分别为24、26、36个月，拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的OS比较差异无统计学意义；联合组的OS比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组的均显著延长，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图2。
2.4 3组CNS转移情况比较
治疗后，拉帕替尼组CNS转移26例，CNS转移率为32.91%；曲妥珠单抗组CNS转移24例，CNS转移率为29.27%；联合组CNS转移18例，CNS转移率为19.15%，拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的CNS转移率比较差异无统计学意义；联合组的CNS转移率比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组的均显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。
2.5 3组ORR和CBR比较
拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的ORR分别为56.96%、59.76%、76.60%，拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的ORR比较差异无统计学意义；联合组的均高于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；拉帕替尼组、曲妥珠单抗组和联合组的CBR分别为43.04%、47.56%、69.15%，拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的CBR比较差异无统计学意义；联合组的均高于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。
2.6 3组不良反应比较
联合组对心脏、肝胆/胰腺的不良反应发生率分别为0.00%和1.06%，显著低于拉帕替尼组（6.33%、6.10%）、曲妥珠单抗组（5.06%、6.10%），差异比较具有统计学意义（P＜0.01）。联合组对神经、肺/上呼吸道的不良反应发生率分别为4.25%和3.19%，显著低于拉帕替尼组（10.13%、10.97%）、曲妥珠单抗组（7.59%、7.32%），差异比较具有统计学意义（P＜0.05），见表4。
3 讨论
乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现，乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大多数乳腺癌患者都具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素。因此，早期发现、早期诊断是提高乳腺癌治疗疗效的关键。原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）基因，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为kD的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%～30%患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化，是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。目前已有针对该基因过度表达的药物曲妥珠单抗，适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用可治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER2的细胞外部位，是抗HER2的单克隆抗体，它通过附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2），是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制HER2活性与肿瘤相关受体HER1活性，主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，且对曲妥单抗耐药的乳腺癌有较好的治疗效果。
本研究结果显示，联合组治愈率为45.74%，显著高于拉帕替尼（21.52%）、曲妥珠单抗组（24.39%），3组治愈率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），联合组控制率为76.60%，显著高于拉帕替尼（51.90%）、曲妥珠单抗组（57.32%），3组控制率比较差异具有统计学意义（P＜0.01）；拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的PFS与OS比较差异无统计学意义；联合组比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组均显著延长，差异具有统计学意义（P＜0.05）；联合组的CNS转移率比拉帕替尼组、曲妥珠单抗组的均显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。拉帕替尼组和曲妥珠单抗组的CBR比较差异无统计学意义；联合组的均高于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。且联合组的不良反应发生率显著低于拉帕替尼组、曲妥珠单抗组。
综上所述，拉帕替尼联合曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌患者具有较好的耐受性和安全性，在延缓肿瘤进展和延长患者生存期等方面具有良好的临床效果。
参考文献
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PiwkoC,PradyC,YungerS,etal.SafetyprofileandcostsofrelatedadverseeventsoftrastuzumabemtansineforthetreatmentofHER2-positivelocallyadvancedormetastaticbreastcancer北京白癜风专科医院那里最好北京治疗白癜风最好专科医院
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