1.试验药物简介
抗体-药物偶联物（ADC，antibody-drugconjugate）主要应用于癌症肿瘤的治疗，是新一代的抗体靶向治疗药物。从结构上，ADC药物由小分子细胞毒性药物、抗体以及偶联抗体和药物的连接键三部分组成，将小分子细胞毒性药物通过化学耦联的方法结合到抗体蛋白上。其中的抗体会特异性识别并引导药物到达表达癌症特异性抗原的癌细胞靶点，并通过细胞内吞效应进入癌细胞。连接键部分在胞内低pH值环境或溶酶体蛋白酶的作用下断裂，释放出小分子细胞毒性药物，从而达到专一性杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。ADC药物结合了抗体药物的专一性和小分子细胞毒性药物对癌细胞的高毒性的优点，临床研究证明其效价高、副作用小，是目前国际上抗癌药物的研发热点。
年2月份FDA批准T-DM1上市，商品名是Kadcyla?，通用名为ado-trastuzumabemtansine，是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位，可阻止人体表皮生长因子附着在HER-2的胞外部位，从而阻断肿瘤细胞的生长，还可刺激机体自身对肿瘤的免疫监视。曲妥珠单抗适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，是目前治疗乳腺癌最有效的药物，可作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌，或与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。DM1是一种美坦辛（某些文献译为美登素，maytansine）衍生物，发现与20世纪70年代初期，通过与长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集，DM1的对癌细胞的杀伤效力是常规化学药物的倍。
2.试验目的
本研究的主要目的为描述trastuzumabemtansine（包括trastuzumabemtansine、总曲妥珠单抗、DM1）在患有HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌并且既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的中国患者中的药代动力学特征；次要目的为考察trastuzumabemtansine在中国HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。
3.试验设计
试验分类：药代动力学/药效动力学试验
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：至少8人
4.入选标准
1签署知情同意
2年龄大于或等于18岁
3组织学或细胞学确认的浸润性乳腺癌：不可治愈、不可手术切除且既往接受过多程治疗的局部晚期，或转移性乳腺癌。
4对于双侧乳腺癌患者，必须确认双侧乳腺病灶或转移部位的HER2阳性状态。
5在辅助、不可手术切除的局部晚期或转移性背景下的乳腺癌既往治疗必须包括：紫杉烷单用或联合其他药物和曲妥珠单抗单用或联合其他药物。
6不可治愈、不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌的明确进展必须发生在最近的局部晚期或转移性乳腺癌治疗期间或治疗后或者完成辅助治疗后6个月内。
7按照RECISTv1.1标准，基线疾病必须可以评价。排除仅有中枢神经系统疾病的患者。
8ANC＞个细胞/立方毫米
9血小板计数＞00个细胞/立方毫米
10血红蛋白＞9.0g/dL
11PT/INR和aPTT＜1.5倍正常上限
12血清肌酐＜1.5倍正常上限
13AST（SGOT）、ALT（SGPT）和碱性磷酸酶≤2.5倍正常上限（如有骨转移，碱性磷酸酶≤5倍正常上限）
14总胆红素＜1.5倍正常上限，除非患者有确诊的吉尔伯特综合征，其总胆红素≤3倍正常上限，且直接胆红素水平应该在正常限度内
15血清白蛋白＞3.5mg/dL
16东部肿瘤学协作组体能状态（ECOGPS）为0或1分。
17超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）显示左心室射血分数（LVEF）≥50％。
18愿意并且能够遵守既定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序，特别包括方案规定的药代动力学样本采集。
19如果患者具有生育能力（包括输卵管结扎的绝经前女性），血清妊娠检查结果必须为阴性。
20对于有生育能力的女性：同意在治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少7个月内保持禁欲（节制异性性交）或者采用年化避孕失败率＜1％的一种或组合的非激素类避孕方法。
21对于男性患者：同意保持禁欲（节制异性性交）或者采用避孕措施，并且同意不进行精子捐献。
22对存档的石蜡包埋肿瘤组织进行前瞻性中心评估，显示患有HER2阳性疾病。同时进行IHC和ISH分析。必须能提供肿瘤组织蜡块或8个未染色的新鲜组织切片，以供中心实验室进行HER2检测。来自原发灶和/或转移灶的存档肿瘤标本均可接受。
5.排除标准
1既往接受过trastuzumabemtansine治疗。
2既往化疗或曲妥珠单抗最后一次治疗时间在研究治疗首次给药前的21天内。
3在研究治疗首次给药前7天内接受激素治疗。
4在研究治疗首次给药前21天内接受其他任何抗肿瘤治疗/试验用药品。
5在研究治疗首次给药前2周内接受放射治疗，并且伴有任何相关的急性毒性反应（≥1级）。
6未经治疗、伴有症状、进行性或需要在研究治疗首次给药前28天内给予治疗如放疗或手术的脑转移。任何皮质类固醇类或其他控制脑转移症状的治疗必须已经在研究治疗首次给药前≥28天停止使用，且之后无症状复发。
7按照NCICTCAEv4.03，≥2级周围神经病。
8有以下累计剂量的蒽环类药物用药史，多柔比星＞mg/m2；表柔比星＞mg/m2；米托蒽醌＞mg/m2。如果使用了其他蒽环类药物或1种以上的蒽环类药物，累计剂量不得超过相当于mg/m2多柔比星的剂量。
9未经控制的高血压（持续性收缩压＞mmHg和/或舒张压＞mmHg，尽管使用抗高血压治疗）。
10未经药物控制的不稳定型心绞痛或严重的心律失常。
11超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示基线LVEF＜50％。
12伴有症状性充血性心力衰竭病史。
13在既往曲妥珠单抗治疗中，有LVEF＜40％或症状性CHF病史。
14在研究治疗首次给药前6个月内发生心肌梗死。
15目前伴有晚期恶性疾病并发症导致的静息时呼吸困难或者需要连续氧气治疗的任何医疗需求。
16患者正在接受华法林、低分子量肝素或类似药物的治疗性抗凝治疗。对于正在接受预防性低剂量抗凝治疗的患者，如果凝血参数符合入选标准中的规定（INR≤1.5且PTT/aPTT≤1.5ULN）或（PT≤1.5ULN且PTT/aPTT≤1.5ULN），则可以入选。
17患者正在接受长期非甾体类抗炎药（[NSAID]，例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物）或其他抗血小板药（例如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、阿那格雷）。允许使用剂量不超过mg/天的乙酰水杨酸治疗。
18患者在进入研究前3个月内出现显著的出血性疾病、血管炎、胃溃疡或者显著的胃肠道出血。
19目前伴有重度、未经控制的系统性疾病（例如具有临床意义的代谢疾病、伤口愈合障碍、感染）。
20在研究治疗首次给药前30天内发生具有临床意义的出血。
21对于女性患者：目前处于妊娠期或哺乳期。
22在研究治疗首次给药前28天内进行过重大手术或出现显著的创伤性损伤或预计在研究治疗期间需要进行重大手术。
23并发严重的、未经控制的感染，或目前已知伴有HIV感染或活动性乙肝和/或丙肝。对于已知携带乙肝病毒（HBV）的患者，按照当地指南，必须根据阴性血清学检测结果和/或HBVDNA病毒载量测定结果排除活动性乙肝。
24存在对曲妥珠单抗或鼠蛋白不耐受史，包括3-4级输注反应或超敏反应。
25被研究者评估为不能或不愿遵守方案要求。
6.医院和研究者信息
姓名
胡夕春医学博士
职称
教授
电话
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xchu
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