HER2阳性早期乳腺癌预后更上层楼,T

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年4月2日,“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会议邀请到医院胡夕春教授、黄亮教授,医院王殊教授、医院陈文艳教授、中国科医院俞星飞教授、上海交通大医院孙慧平教授聚焦HER2阳性乳腺癌治疗策略,探寻ADC药物内在机制,明确相关不良反应处理

胡夕春教授、主任医师、博士生导师

医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任ESMO乳腺癌FacultyMemberABC5panelist中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委上海市化疗质控中医院学会乳腺专委会副主委中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委国家食品药品监督管理局审评中心审评专家中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

王殊教授、主任医师、博士生导师

医院乳腺中心科主任年美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者年美国UMASS肿瘤中心博士后中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)委员中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委中华预防医学会乳腺学组委员《中华乳腺病杂志》编委《ANNALSOFONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委

HER2阳性早期乳腺癌系统治疗策略

会议开始,王殊教授为大家分析了HER2阳性早期乳腺癌系统治疗的策略。早期乳腺癌的治疗目标是治愈,因此对于早期乳腺癌患者,应尽早采用有效、系统的治疗方案,为患者提供治愈机会。随着临床研究的不断进展,HER2阳性早期乳腺癌患者的系统治疗不断升阶。在辅助治疗领域,基于APHINITY研究的结果,在曲妥珠单抗+化疗的基础上加入帕妥珠单抗辅助治疗,HER2阳性乳腺癌患者6年无病生存超过90%,提升了早期治愈的希望。中位随访74.1个月的结果显示,双靶辅助治疗组IDFS绝对获益达到2.8%,复发风险进一步降低达到24%。在新辅助治疗领域,即使有了PH双靶,乳腺癌患者抗HER2新辅助治疗后,仍有部分患者被评估为有残存病灶,而这部分非病理学完全缓解(non-pCR)患者与病理学完全缓解(pCR)的患者相比,复发风险要高很多。因此,如何通过强化辅助治疗的方案帮助新辅助治疗后non-pCR的患者实现治愈目标成为临床研究的热点。根据KATHERINE研究的结果,与曲妥珠单抗相比,使用T-DM1进行强化辅助治疗,患者复发或死亡风险相对下降50%,T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存(iDFS)率较对照组绝对差异达到11.3%。基于此,T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。

图1。TDM-1助力HER2阳性早期乳腺癌治愈之路

“生物导弹”T-DM1优势源于独特的机制

陈文艳教授为大家分析了国内最新上市的抗体药物偶联物(ADC)T-DM1的独特作用机制。ADC药物是一种新型抗肿瘤大分子药物,其设计初衷是为了能够在靶向癌细胞的同时使其对正常组织的影响最小化,降低毒性。T-DM1是首个也是唯一一个在国内获批用于乳腺癌治疗的ADC药物,由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1(美坦辛衍生物)通过硫醚连接体偶联而成。

图2.TDM-1的独特机制

T-DM1机制独特,具有靶向、强效以及稳定的特点。T-DM1中的曲妥珠单抗作为经典的乳腺癌抗HER2药物,能够抑制肿瘤信号传导,介导ADCC作用。T-DM1中曲妥珠单抗偶联的DM1是微管蛋白抑制药物,能够强效的杀伤肿瘤细胞,而偶联曲妥珠单抗和DM1的硫醚连接体能够很好的保持DM1的惰性状态,使药物结构稳定,从而降低避免靶外毒性。总结而言,T-DM1具有“NoOne,OnlyOne”的特点,其作为一种药物,却能发挥出比靶向药物更强效、比化疗药物更安全的双重疗效。

新辅助治疗提高pCR,强化辅助治疗改善non-pCR

黄亮教授在本次“赫赫有声——HER2云间谈”会议中分享了一例HER2阳性乳腺癌病例,患者为42岁女性,年发现左乳外上象限肿块2cm×3cm,伴左腋下淋巴结转移,HER2过表达,cT2N1M02b期。根据患者为HER2阳性患者,在术前进行新辅助治疗后,若术后为病理学完全缓解(pCR)患者,其5年的DFS率可以高达95%,而非病理学完全缓解(non-pCR)患者仅为70%。因此,基于新辅助治疗,提高pCR率以及改善non-pCR预后成为早期HER2阳性乳腺癌重要的治疗目标。在提高pCR率方面,可以通过妥妥双靶实施,而改善non-pCR,则可以通过T-DM1进行。

鉴于Ⅱ~Ⅲ期的三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌进行新辅助治疗能获得更好预后,因此,不论是在CSCO指南抑或年圣加伦的会议中,98%的专家均推荐对这类患者进行新辅助治疗。具体的治疗方案主要集中于化疗和曲妥珠单抗,在年时选择面相对较窄,包括紫杉醇联合铂类及曲妥珠单抗的方案,该方案可以获得超过50%的pCR率,亦可选择蒽环序贯紫杉联合曲妥珠方案和单一紫杉醇联合曲妥珠方案。进入年,根据NEOSPHERE研究、PEONY研究,在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中,出现了化疗联合妥妥双靶的标准治疗方案,此外,亦有蒽环序贯紫杉联合曲妥珠单抗及T-DM1联合帕妥珠单抗等方案。根据既往研究,针对HER2阳性的乳腺癌患者,在新辅助治疗中使用曲妥珠单抗相比不使用曲妥珠单抗,能提高近1倍的pCR率,双靶方案则能进一步提高患者的pCR率。鉴于患者于年接受治疗,腋窝淋巴结阳性,因此起始治疗选择了TCPH的每周新辅助治疗方案。患者在新辅助治疗两个疗程后评估为靶病灶SD,总疗程评估为SD。根据医院的研究,针对激素受体阴性,HER2阳性的乳腺癌患者,在两个疗程后评估为SD或PD的有近30%,但在完成整个新辅助治疗后,出现PD状态的患者不足5%,因此若继续进行现方案治疗,患者可能在新辅助治疗总疗程结束后出现进一步的缓解,然而6~8个周期已是极限,即使再延长,根据患者情况也难以达到pCR。于是对患者进行了全乳切除及前哨淋巴结活检,活检发现癌细胞,因此,随即进行了腋窝淋巴结清扫。在术后,患者被评估为non-pCR,若按照既往的治疗方案,患者或许会进行标准化疗联合1年的曲妥珠单抗辅助治疗,然而,其只是一个通用的治疗手段,缺乏足够的临床证据支持。

在年,患者非常幸运的入组了T-DM1的临床研究,同期于左胸壁和锁骨上区进行了放疗。年1月12日,患者进行了第一次输注,时间为90分钟,剂量为3.6mg/kg,鉴于患者在输注过程中耐受良好,时间缩短到30分钟,患者在此期间出现2级中性粒细胞下降和3级血小板下降,未予处理,在第二次用药时,中性粒细胞和血小板恢复正常,随后的治疗过程中,患者出现反复的血小板降低,给予了白介素-11并对T-DM1减量处理,随后维持该方案直到治疗完成。截至年12月,患者在随访期间,无明显异常。

如今,T-DM1横空出世,改写了既往通用治疗的历史。在年的圣安东尼奥会议上,KATHERINE研究显示,HER2阳性的non-pCR患者,使用T-DM1可以显著降低50%的复发或死亡风险,而iDFS(无浸润性肿瘤复发生存率)的绝对获益可以提高11.3%。T-DM1能改善HER2阳性新辅助治疗后non-pCR患者预后,为该类患者推荐使用的治疗方案。

T-DM1所致血小板降低,处理面面观

孙慧平教授在本次线上会议中谈到,化疗患者出现血液学的不良反应非常常见。从机制而言,从造血干细胞成为血小板,需要经过系列的分化成熟过程,T-DM1主要阻碍该环节中巨核细胞的分化,导致血小板产生障碍。使用T-DM1的患者中,血小板减少的发生率并不高,所以,主要针对重点人群进行

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