HER2是人表皮生长因子受体-2（HER2），是重要的乳腺癌预后判断因子。HER系统包括四种表皮生长因子受体，其中HER2对癌细胞的生长和存活有重要作用。其和癌细胞结合之后，就会产生“酵素”，酵素一旦被启动，会传递信号，令癌细胞不断分裂繁殖，在患者体内肆虐蔓延。
最近，北卡罗来纳大学（UCN）医学院和Lineberger综合癌症中心的研究人员，使用HER2阳性乳腺癌亚型的人类细胞系，详细阐述了耐药性出现的惊人方式，以及如何在它发生之前打败它。
此项研究发表在四月的CellReports杂志，为HER2阳性乳腺癌新联合疗法的开发，提供了一个实验证据。该组合包括FDA批准的药物拉帕替尼，和一种新的实验性药物称为BetBromodomain抑制剂，它通过干扰特定基因的表达而起作用。
在这项研究中，北卡罗来纳大学的研究人员，首次发现BETBromodomain抑制剂可以防止乳腺癌细胞耐药性的出现（如拉帕替尼）。
研究者介绍，这项研究是利用HER2阳性乳腺癌的人类细胞系（而不是患者）完成的；但结果惊人。目前，联合疗法正在不同的乳腺癌小鼠模型中进行测试。研究目标是研制一种新疗法，可以帮助肿瘤医生制定出更持久的乳腺癌治疗措施。
HER2阳性亚型占所有乳腺癌诊断的15%到20%。只有约三分之一的患者对标准治疗反应良好。但即使最初有反应的患者，最终也会产生耐药性。这是靶定特定蛋白（称为激酶，可促进肿瘤生长）的药物的一个普遍问题。激酶对细胞的活动是必不可少的，如运动、分裂和发信号到其他蛋白以促进细胞的存活和生长。在这种乳腺癌亚型中，HER2是参与这些肿瘤生长的主要激酶。当用一种类似拉帕替尼的药物阻断它时，癌细胞有办法利用其他激酶绕过路障。
该论文的第一作者、Johnson实验室的博士后TimStuhlmiller，使用该实验室以前开发的一种技术进行实验，以确定一组给定细胞的总体激酶活性。
当用HER2抑制剂拉帕替尼治疗时，Stuhlmiller能够看到HER2阳性肿瘤细胞发生了什么事。正如预期的那样，每个细胞系都对药物产生了耐药性。但惊奇的是，每一个细胞系抵抗药物的方式有所不同。不只是一种或两种激酶被激活来击败拉帕替尼。许多激酶都有反应。它们并不是细胞系间的相同激酶。但它们做了同样的事情：它们确保癌细胞的存活和成长。
他们发现许多不同激酶的这种大幅上调，可以重新激活主要HER2信号通路或完全避开它。事实上，当用拉帕替尼处理细胞时，研究者发现，近20%细胞的全基因表达谱是失调的。
失调的基因可导致蛋白质的数量异常。这些蛋白质——激酶，可引发抗癌药的耐药性。本研究有力地表明，HER2阳性癌细胞有许多不同的方式，来弥补HER2蛋白的最初堵塞。因此，靶定所有这些特定的激酶将是非常困难的。
因为毒性问题，不能抑制所有这些可能帮助癌细胞抵消HER2抑制剂的激酶。尝试使用的药物越多，对患者的毒性就越大，患者能容忍的剂量就越低。
这是一个关键信息。但最主要的信息是，我们用一种不同的药物，阻断整个庞大的激酶反应，在它曾经发生之前。
为此，研究人员使用了一种名为BETBromodomain抑制剂的新药。这类新药，可靶定参与基因转录的蛋白质；这是在酶生产的第一步，例如激酶。
研究者测试了几种BETBromodomain抑制剂，其中包括目前处于临床试验的血液肿瘤和特定类型白血病治疗药物。在实验过程中，研究人员发现，BETBromodomain抑制剂可靶定大多数耐药性相关激酶的基因转录。通过将拉帕替尼与BETBromodomain抑制剂结合，如计划的那样，HER2激酶被阻断。同时，通常跟随HER2抑制而发生的大量激酶激活，从来没有发生过。第二种药物抑制了激酶反应。
研究者在其发生之前阻止它。在测试的所有五个细胞系中，没有残留癌细胞，因为联合治疗阻止了它们的生长。基本上，我们使拉帕替尼的活性更加持久。因此，癌细胞被消灭了。
目前，研究者正致力于在HER2阳性乳腺癌动物模型中重复他们的实验。他们认为，这些类型的组合疗法对于预防临床耐药性将是必需的。他们也在研究BETBromodomain抑制剂对其他乳腺癌亚型的影响，如三阴性乳腺癌——乳腺癌另一个亚型，治疗比较困难。
原文摘要：InhibitionofLapatinib-InducedKinomeReprogramminginERBB2-PositiveBreastCancerbyTargetingBETFamilyBromodomains
转载自：肿瘤评论
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